进展期肝细胞癌采取放疗辅以体外局部高热热疗对疗效、生存期的影响

林 丽 王 靓 刘银凤 陈彩霞 陈珍文 何朝光

（福建医科大学附属肿瘤医院放疗科，福建 福州 350014）

近年来，各类恶性肿瘤疾病的发病率呈现明显上升趋势，这与环境、人们作息习惯以及饮食结构有关。有研究报道，每年全球范围内原发性肝癌新增患者超过50万例，其中超过50%患者在我国，其发病率、致死率在我国恶性肿瘤疾病群体中居第4位、第3位[1]。原发性肝癌最常见的病理学类型是肝细胞癌，患者比例在85%～90%。肝移植是对原发性肝癌患者最有效的根治性治疗方法。但考虑到肝源缺乏，且患者需承担较高的经济费用，局限性较大，因此目前最有效的方法依然是外科手术切除[2]。肝细胞癌患者在发病早期并无典型临床症状，在到院就诊时大部分患者已进入中晚期阶段，错过了手术的最佳时机。对此类进展期肝细胞癌患者采取放疗能够控制肿瘤病情恶化，延长生存期。对肝癌患者予以姑息性或者根治性治疗后部分患者的疗效不佳，故寻求辅助方式来保障放疗在进展期肝细胞癌患者群体的病情控制作用是临床的重点课题[3-4]。体外局部高热热疗是通过高频振荡电流机制，直接作用到肿瘤病灶，并通过直接或者间接的杀灭作用，激活、提升机体免疫功能，强化患者对放化疗干预的敏感性，已被用于治疗多种肿瘤疾病中[5]。本研究展开目的在于探析进展期肝细胞癌患者采取放疗辅以体外局部高热热疗对患者病情疗效及生存期的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2019年1月至2020年1月在本院接受治疗被确诊为进展期肝细胞癌患者60例，以随机数字表法将患者分为对照组、观察组，各30例。对照组男17例，女13例；年龄36～72岁，平均年龄（56.51±7.44）岁；巴塞罗那临床肝癌分期：B期23例，C期7例。观察组男19例，女11例；年龄35～74岁，平均年龄（57.33±7.51）岁；巴塞罗那临床肝癌分期：B期22例，C期8例。两组患者在性别、年龄、病情等一般资料方面，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者均签署本研究内容知情同意书。经医院伦理委员会审核后批准展开。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①患者临床症状、相关检查数据与《原发性肝癌诊疗规范》（2017年版）中诊断内容相符合[6]。②预计生存期在3个月以上。③所有患者均不适宜应用外科手术治疗。④患者未接受系统治疗或者局部治疗。⑤临床资料齐全。排除标准：①经检测提示肝脏肿瘤负荷在70%以上。②合并其他类型的原发性恶性肿瘤。③门静脉系统完全被阻塞。④有明显的出血或者凝血倾向。⑤合并高血压病或者检查有大量顽固性腹水。⑥对本研究所用药物存在过敏反应。⑦明确表示拒绝配合本次研究。

1.3 方法 对照组患者给予三维适形放疗或调强放疗干预，诊治操作标准以《欧洲肝脏研究学会肝细胞癌临床实践指南》（2012年版）规范内容为准[7]。使用6 mV X射线进行照射，在CT扫描图像上完成大体肿瘤体积勾画，然后以大体肿瘤体积头脚外放0.5～2.0 cm、四周外放1.0 cm的范围作为计划靶体积，确保95%体积的计划靶体积能够接受99%处方剂量。对器官剂量进行限制，其中正常肝组织所接受的剂量平均不超过23 Gy，而其他危及器官应严格限制不超过最小耐受剂量范围。当肝肿瘤总剂量达到了40～60 Gy时，可对患者进行二次放疗定位干预。在治疗期间，对于放疗计划的调整需以肿瘤体积的变化作为依据。

观察组患者在上述放疗干预操作基础上联合体外局部高热热疗，所用仪器产自吉林省迈达医疗器械有限公司，频率设置为13.56 MHz，最大输出功率为1200 W。在进行治疗时患者保持平卧位，在治疗前根据CT影像学反馈数据，在癌灶位置对应的体表放置圆形电极板，将水袋放在电极和皮肤之间。治疗温度控制在42.5～43.0 ℃，输出功率设置在40%～60%，以患者可以耐受为准。每次治疗时间为1 h，每周3次治疗频率，共需治疗4周。

1.4 观察指标 在疗程完成后1个月根据实体瘤疗效评价标准为依据进行疗效判断：肿瘤病灶完全消失并保持超过4周为完全缓解（CR）；肿瘤最大直径缩小，幅度超过30%，保持超过4周为部分缓解（PR）；肿瘤最大直径缩小但未超过30%，增大程度在25%以下，保持超过4周为稳定（SD）；肿瘤最大直径增加，幅度超过25%为进展（PD）[8]。评估两组患者接受治疗前后的肝功能指标，包括血浆丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、血清总胆红素（TBIL）检测，所用试剂来自南京建成生物科技有限公司。比较两组患者接受治疗前后的肿瘤标志物指标，包括血清甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体L3（AFP-L3）、高尔基糖蛋白-73（GP73）、血管内皮生长因子（VEGF），检测方法为酶联免疫吸附试验，所用试剂来自上海卡努生物科技公司。记录两组患者治疗期间骨髓抑制、疲乏、胃肠道反应、转氨酶升高、放射性肝损伤、皮下脂肪硬结等不良反应发生率。对患者在治疗后进行为期1年随访，记录末次随访患者生存例数。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行分析。计量资料采用（）表示，组间比较行t检验；计数资料采用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组患者病情有效缓解率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者疗效对比[n（%）]

2.2 肝功能指标 治疗前，两组患者的ALT、AST、TBIL指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后的各项肝功能指标低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后肝功能指标对比（）

表2 两组患者治疗前后肝功能指标对比（）

2.3 肿瘤标志物指标 治疗前，两组患者AFP、AFP-13、GP-13、VEGF指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后上述各项指标低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后肿瘤标志物指标对比（）

表3 两组患者治疗前后肿瘤标志物指标对比（）

2.4 不良反应 治疗后，观察组患者不良反应中放射性肝损伤比例低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗后相关不良反应发生情况比较[n（%）]

2.5 生存影响 末次随访时，观察组患者的生存率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者1年后整体生存率、生存时间情况比较

3 讨 论

对于进展期肝细胞癌，以手术方式治疗的效果往往达不到预期，通过放疗方法干预以控制肿瘤病情恶化是延长患者生存期的有效方法[9]。本研究所用3D-CRT/IMRT放疗方案是临床相对常用的一种，其优势在于有较高的治疗精准程度，针对肿瘤靶区能够有足够的处方剂量，在控制病情恶化的同时还能够控制放疗可能引发的相关不良反应，尽量降低放疗操作时对正常组织所造成的伤害[10-11]。该治疗方案针对于进展期肝细胞癌患者虽然有一定的治疗效果，但整体而言还难以满足临床对病情控制和生存期延长的需求。

高频热疗是将热源作为介体，让热直接传导到机体中，通过温度升高的方法来达到杀灭肿瘤病灶的一种治疗方式，在临床应用过程中确认该方法本身并没有严重的不良反应，患者对其具备良好的耐受性[12]。相关研究对肿瘤患者应用热疗方式治疗，确认了该方式能够通过活性氧来诱导自噬细胞直接死亡，从而提升癌细胞对于放疗方法的敏感程度[13-15]。本研究结果显示，观察组患者病情有效缓解率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），说明二者联合治疗的效果要优于单纯放疗干预。

在肿瘤标志物方面，接受放疗联合体外局部高热热疗治疗的进展期肝细胞癌患者指标改善程度相对更大，其中AFP-13指标明显下降。GP-73属于胆管上皮细胞分泌的跨膜蛋白。在正常人群肝细胞中几乎不可能发现GP-73指标。而本研究数据提示进展期肝细胞癌患者的GP-73指标明显上升，是当前相对新型的原发性肝癌血清肿瘤标志物。相关研究结果显示，进展期肝细胞癌患者机体血清GP-73指标明显上升，提示肝脏储备功能下降、肝细胞受损、肝纤维化程度恶化[16]。本研究结果显示，观察组患者在完成疗程后，血清GP-73指标有所下降，且明显低于对照组患者（P＜0.05）。由此可见，相对于单纯放疗方法，配合体外局部高热热疗对于肝脏可能造成的损伤更小，而二者发挥良好的协同作用则对癌细胞产生了更强的杀灭作用。VEGF是典型血管生成因子，也是当前临床上已知的最强肿瘤血管内皮细胞增殖、分裂刺激因子。VEGF能够和血管内皮表面的血管内皮细胞生长因子受体2进行结合，使得对应的下游信号得到激活，刺激内皮细胞的生长、迁移以及形成管状，利于促进新生血管的生成[17]。在肿瘤疾病的出现、发展还有肿瘤细胞迁移过程中VEGF都承担着重要的作用。原发性肝癌患者期肿瘤恶性程度越高，则VEGF指标表达程度对应越高。近年来有学者提出，将VEGF指标作为肝细胞癌患者复发风险的独立预测因子[18]。本研究在治疗后两组患者的血清VEGF指标均呈现明显下降，而观察组患者指标下降程度显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），可知二者联合治疗后患者机体内大量肝肿瘤组织、周围肝组织坏死，从而使得该指标下降。从疗效、肝功能指标以及肿瘤标志物的改善程度可知，放疗联合体外局部高热热疗有良好的杀伤效果，局部高热热疗不但能够提升患者机体对于放疗的敏感程度，还可继续杀灭放疗后机体残留的肿瘤细胞。此外，热疗能够有利于微循环扩张，改善局部的缺氧情况，降低VEGF所产生的各种刺激作用，强化机体自身的抗肿瘤免疫能力，让肝癌细胞进入持续性坏死状态[19-20]。这种变化机制直观表现出来在患者放射性肝损伤例数明显更低以及患者1年间生存率有所提升，相对于对照组差异有统计学意义（P＜0.05），说明放疗联合局部体外高热热疗能够辅助进展期肝细胞癌患者抑制肿瘤复发风险，延长患者的生存时间。

综上所述，对进展期肝细胞癌患者在放疗干预基础上联合体外局部高热热疗对于提升病情控制效果，改善肝功能及肿瘤标志物指标有积极的价值，能有效延长患者的生存期，同时降低放疗对肝功能损伤从而产生的不适反应，兼顾生存期限与生存质量。