替罗非班辅助治疗进展性脑卒中的效果分析及对患者凝血功能相关指标的影响

高艳，李文东

（广宁县人民医院 脑科，广东 肇庆 526300）

0 引言

进展性脑卒中（progressive ischemic strock,PIS）发病的基础是动脉粥样硬化，而血小板聚集是整个发病过程中的核心环节[1]。因此，其治疗的关键便是改善患者凝血功能。阿司匹林和氯吡格雷是该病常用的双抗联合用药方式，前者可阻断血栓素A2的合成，后者可抑制二磷酸腺苷与血小板2Y12受体的结合，而血栓素A2和二磷酸腺苷对血小板聚集形成血栓过程中的部分环节起着重要作用，因而两药可发挥一定抑制血小板聚集，改善患者凝血功能的作用。但是，因为两药只能抑制血小板聚集中的部分环节，而引起血小板聚集的通路较多，因而两种药物治疗PIS的效果并不理想，对凝血功能相关指标的改善情况也不够明显。替罗非班[2]是治疗不稳定性心绞痛、心肌梗阻等心血管病症的常用药物，其可以作用于各种因素所引起血小板聚集的共同最后通路，从而发挥极为显著的抗血小板作用。因此，如采用替罗非班联合双抗治疗该病，或可实现多途径抑制血小板聚集的目的，从而取得更为显著的临床疗效。现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

获得伦理委员会批准后按照随机数字表法将2018年7月-2019年7月于我院就诊的85例进展性脑卒中患者分为42例对照组和43例研究组。对照组年龄42～73岁，平均（58.41±5.37）岁；男22例，女20例；发病至入院时间5～16h，平均（11.25±3.79）h；脑梗死部位：前循环21例，后循环21例。研究组年龄41～74岁，平均（58.52±5.40）岁；男21例，女22例；发病至入院时间4～18h，平均（11.29±3.81）h；脑梗死部位：前循环20例，后循环23例。

1.2 纳入标准

①发病至入院时间≤24h，且发病7d内，病情呈现进展趋势；②一侧肢体或面目出现麻木、无力等情况，语言功能出现障碍；③近期未服用影响本研究结果的相关药物，或进行相关治疗；④签署知情同意书。

1.3 排除标准

①血液功能异常，如凝血功能障碍者；②近期有过手术或外伤病史者；③合并其他脏器功能障碍者；④意识不清，无法配合研究者；⑤具替罗非班、双抗治疗禁忌症者。

1.4 治疗方法

对照组：常规西医双抗治疗。予以阿司匹林片（生产厂家：江西制药有限责任公司，国药准字H36020722，规格：0.5g＊100s），饭后口服，0.1g/次，1次/d；硫酸氢氯吡格雷片[生产厂家：赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字J20180029，规格：75mg＊7s]，口服，每次75mg，一次/d。治疗，7d为一疗程，治疗12个疗程。

研究组在双抗治疗的基础上联合替罗非班治疗。替罗非班（生产厂家：远大医药（中国）有限公司 国药准字H20041165 规格：100mL/瓶）用法：与肝素联用由静脉滴注，起始30min滴注速率0.4ug/kg/min，继以0.1ug/kg/min速率维持滴注，连续滴注3d后按照对照组治疗方式治疗。7d为一疗程，治疗12个疗程。

1.5 观察指标和评价标准

治疗12个疗程后评估患者临床疗效[2]根据患者临床症状和NIHSS评分进行分级。临床治愈：肢体功能基本正常，NIHSS评分降低幅度>90%。显效：患者肢体仍然存在功能障碍，但是较治疗前明显好转，45%

治疗前及治疗12个疗程后通过卒中量表[2]（NIHSS）评估患者神经功能，分值总分42分，分值高神经功能缺损严重；Barthel指数主要评估患者日常生活活动能力，分值0～100分，分值高则日常生活活动能力强。

使用CA-500全自动血凝仪于治疗前及治疗12个疗程后检测患者凝血酶原时间（aPTT）、纤维蛋白原（Fbg）、血小板（PLT）水平。

记录主要不良反应（肝肾功能异常、出血）的发生情况。

1.6 统计学方法

本次研究所涉及数据均通过SPSS 22.0版本的统计学软件进行分析，计数资料用%表示，采用χ2检验；计量资料以（）表示，采用t检验。当P<0.05时，为具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

替罗非班联合双抗治疗（研究组）临床总有效率（95.35%）高于常规双抗治疗（对照组）（78.57%）（P<0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 [n（%)]

2.2 两组患者神经功能和日常生活活动能力比较

治疗后，研究组NIHSS评分和为（6.92±2.15）分低于对照组（9.86±2.05）分（P<0.05），Barthel指数研究组为（66.20±7.15）分高于对照组（52.47±7.36）（P<0.05），见表2。

表2 两组患者神经功能和日常生活活动能力比较（）

表2 两组患者神经功能和日常生活活动能力比较（）

注：与同组治疗前比较，*P<0.05。

2.3 两组患者凝血功能比较

治疗后，研究组凝血酶原时间(aPTT)为（32.87±3.98）s、纤维蛋白原(Fbg)（3.56±1.23）g/L、血小板(PLT)（234.10±12.79）×109/L高于对照组（30.10±3.65）s、（2.98±0.89）g/L、（218.21±12.54）×109/L（P<0.05），见表3。

表3 两组患者血小板功能比较（）

表3 两组患者血小板功能比较（）

注：与同组治疗前比较，*P<0.05。

2.4 两组患者不良反应对比

两组患者均未发生肝肾功能异常和严重出血反应，仅对照组出现轻度牙龈出血1例。两组不良反应情况比较无明显差异（P>0.05）。

3 讨论

PIS往往经过积极治疗仍然无法有效控制病情的加重，因而具有高病死率、致残率预后差等特点。造成该病难以控制的主要原因在于该病的致病因素复杂，血小板聚集的途径、通路较多，而单用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物往往仅能从一种途径起到抗凝的作用，因而对于该病治疗的效果不佳[3]。因此治疗该病的关键在于从多途径抑制血小板聚集。阿司匹林和氯吡格雷是治疗急性缺血性脑卒中的常用双抗治疗方式之一，分别从抑制血栓素A2生成和抑制部分血小板活化两种途径起到抗血小板功能，较单种抗血小板药物治疗的效果更好，但是对于PIS的效果依然不足。而替罗非班同样为抗血小板药物之一，与阿司匹林和氯吡格雷不同的是，其主要通过抑制血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合而起到改善患者凝血功能的作用[4-8]。因此替罗非班联合双抗药物，从三种途径抑制血小板聚集，或可在PIS的治疗中取得更好的疗效。

阿司匹林属于环氧酶抑制剂，通过抑制在血栓素A2生成过程中极为重要的前列腺素环氧酶，从而起到抑制血栓烷A2合成的作用，而血栓烷A2具有使血小板聚集的作用，改善凝血功能的作用。氯吡格雷主要通过促进CYP450酶代谢，从而抑制二磷酸腺苷与血小板部分受体的结合，同时还可抑制二磷酸腺苷所介导的血小板细胞膜受体的活化，从而达到改善患者凝血功能的作用。替罗非班与两者抗血小板的机制均不相同，其通过作用于糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体和纤维蛋白原与相应受体结合，进而阻断血小板聚集通路及血小板聚集；可缩小血栓体积，进一步减小血小板聚集形成的动脉血栓阻塞动脉的概率；最后替罗非班还具有改善血管灌注情况和保护血管内皮细胞的功能[9-10]。三种药物结合，增强药物作用，提高临床疗效。在张光妍等[11]的研究中，替罗非班联合双抗治疗该病的总有效率（91.18%）明显高于单用双抗治疗的总有效率（76.47%）（P>0.05），这与本研究的结果基本保持一致。

PIS由于大脑的缺血性损伤，因而对其神经功能的影响极大，而神经功能发生障碍往往会导致患者的日常生活活动能力的明显降低。本研究中治疗后替罗非班联合双抗治疗患者神经功能和日常生活活动能力高于常规双抗治疗。说明替罗非班辅助治疗进展性脑卒中可有效改善患者的神经功能及日常生活活动能力。造成患者神经功能障碍的主要原因是血小板聚集形成血栓，阻塞血管；其根本原因是动脉粥样硬化。替罗非班通过阻断血小板聚集的最后通路，发挥出显著的抗血小板作用，有效防止血栓的形成；同时替罗非班还可一定程度缩小已形成的血栓，促进血液对于大脑的再灌注，加速其对于神经等的修复进程[12]。而阿司匹林和氯吡格雷过作用于血小板聚集的中间环节，可加强替罗非班抗血小板的作用。

aPTT、Fbg、PLT是评价患者凝血功能的重要指标，因此我们通过三者的水平作为观察凝血功能的指标。研究显示：治疗后，研究组患者凝血功能优于对照组（P<0.05）。说明替罗非班辅助治疗进展性脑卒中可调节凝血功能。患者凝血功能异常增高主要由血小板通过粘附其他物质或血小板相互粘附而成血小板凝块（本病中为血栓）、促进血管收缩及纤维蛋白酶原系统激活加重PIS患者的病情，替罗非班、阿司匹林和氯吡格雷分别从三种不同的途径，抑制血小板聚集，调节纤维蛋白酶原系统，起到延长出血时间，防止血栓的形成，从而调节凝血功能，改善aPTT、Fbg、PLT的水平。同时替罗非班还具有改善内皮细胞的作用，可以间接抑制血小板粘附血管内皮细胞的功能。

综上所述，替罗非班辅助治疗进展性脑卒中的临床疗效显著，可明显改善患者神经功能，提升其日常生活活动能力，调节凝血功能，且并未增加不良反应。