先天性心脏病患儿行机械辅助术后神经行为发育的随访研究

沈 佳，杨寅愉，张 蔚，于新迪，郭 铮，姜 磊，王 伟

机械辅助作为目前最高级的生命支持手段，已成为挽救危重症先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）患儿术后循环衰竭的重要利器。但CHD患儿术后行机械辅助存活出院后的远期存活率，尤其是患儿术后的神经行为发育情况值得我们长期关注。

1 资料和方法

1.1 临床资料回顾性分析2013年1月至2018年12月，于本院行CHD纠治术后因循环衰竭行机械辅助，包括体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）和心室辅助装置（ventricular assist device，VAD）的存活患儿，总计45例。至2019年随访时，符合随访条件（年龄≤8岁）的患儿为24例，连续两年至本院完成随访项目的为17例，随访率70.8%。所有检查项目进行前均由患儿家长签署知情同意书。本临床研究经院伦理委员会批准（SCMCIRB-K2018054）。

1.2 方法

1.2.1 随访流程头颅核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）检查，神经行为发育评估，一般生长发育及原发病的评估。此流程自2019年4月开始实施，本研究为回顾性分析，故所有结果为近两年的连续性评估的结果。

1.2.2 随访内容

1.2.2.1 一般随访内容 包括患儿一般生存情况、生长发育情况、原发CHD的一般评估包括心脏超声、心电图、胸片、血常规、心肌酶谱等生化检查。

1.2.2.2 头颅MRI检查 所有的MRI均在本院放射科完成，采用GE 3.0T Discovery MR750磁共振扫描仪。扫描的序列包含3D T1 BRAVO（层厚1 mm）、T2 FLAIR、DWI、磁敏感序列（层厚5 mm）。MRI的报告由两位放射科医生（盲于患儿的临床情况）审校。头颅MRI脑损伤的程度参考新生儿缺血缺氧性脑病（hypoxic ischemic encephalopathy，HIE）的图像分级标准进行量化评价（国家儿童健康和人类发育，婴儿研究网络；National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network；NICHD NRN score，0、1A、1B、2A、2B、3）［1］。

1.2.2.3 Griffiths心理发育评估 （Griffiths发育评估量表中文版，Griffiths Development Scales-Chinese Edition，GDS-C）可从A：运动；B：个人-社会；C：语言；D：手眼协调；E：表现；F：实际推理等6个领域系统评价0～8岁患儿的神经行为心理发育情况。以百分位数代表患儿的表现情况在同年龄孩子中所处的位置，该数值在16%～84%内为正常范围（M±2SD），当该数值低于16%时，建议患儿需要进一步的诊断、随访或干预。

1.3 统计学方法应用SPSS 23.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量数据采用均数±标准差（±s）表示，两组间差异分析采用t检验；偏态分布的用中位数描述，计数资料采用比例（%）表示，两组间差异分析Mann-Whitney检验。Pearson相关性分析检验头颅MRI结果与Griffiths评分之间的关系。P＜0.05为具有统计学差异，P＜0.01为具有显著统计学差异。

2 结 果

2.1 一般随访情况机械辅助后存活出院的45例患儿中，2019年电话随访时，2例死亡，2例失访，生存率91.1%。同时满足随访条件（≤8岁），且在本院连续两年完成头颅MRI＋Griffiths评估的患儿为17例。出院至第一次随访的时间间隔（22.33±13.12）月，第一次随访时的年龄平均为（42.49±37.04）月，中位年龄23.35（7，144）月，第一次Griffiths发育评估的平均年龄为（29.98±20.81）月。

2.2 病例分布情况接受机械辅助患儿的平均年龄为（20.16±32.32）月，中位年龄4（0.07，120.00）月，机械辅助时间为（102.45±47.76）h，中位时间83（38，191）h。术前诊断病例分布情况见表1。

表1 机械辅助患儿术前诊断分布情况

2.3 头颅MRI情况根据新生儿HIE的图像分级标准进行量化评价（NICHD NRN score）。术后随访头颅MRI无明显异常的患儿，第一次为6例，第二次为8例。第一次头颅MRI评分为（1.594±0.953）分，第二次头颅MRI影像学表现较第一次有改善的为8例，平均得分为（0.906±1.004）分，属于不累及重要功能区域的微小大脑病变，MRI评分改善（P=0.050），具有统计学差异。第二次得分较第一次平均改善（0.625±1.618）分。发现机械辅助患儿头颅MRI具有三个特点：①脑白质区域多见微出血灶，磁敏感序列可见陈旧性的含铁血黄素沉积；②部分患儿表现类似HIE后脑实质变化；③脑发育不良的危险因素包括：转流意外、术前低氧血症、新生儿、心肺复苏。

2.4 Griffiths心理发育评估的结果评估机械辅助患儿术后神经发育在不同领域所处的百分位数见表2，患儿普遍处于均值至均值减一个标准差的范围内。当该数值低于16%时，建议患儿进一步至相关科室行进一步的诊断、密切随访和干预。连续两次百分位数的比较，D领域即手眼协调能力，患儿表现出随年龄增长进一步落后的趋势，具有统计学差异（P=0.031）。第一次评估时，月龄差在A运动领域和C语言领域差距最大，分别为（-6.085±11.544）月和（-4.623±7.009）月。随着生长发育，对身体机能需求的进一步扩大，第二次评估时表现为C语言领域和D手眼协调能力上的落后更为显著，分别为（-4.406±9.570）月和（-4.781±7.506）月（表3）。从月龄差的自身对照研究上可以发现，患儿在A运动领域的能力随着年龄增长有所提高。其他领域表现为基本持平或进一步落后，结果见表4。

表2 评估患儿术后神经发育在不同领域所处的百分位数［n=17，（%）］（±s）

表2 评估患儿术后神经发育在不同领域所处的百分位数［n=17，（%）］（±s）

注：以百分位数代表患儿的表现情况在同年龄孩子中所处的位置，该数值在16%～84%内为正常范围（M±2SD）

领域 第一次随访百分位数 第二次随访百分位数 P值A运动 31.962±25.173 41.406±32.056 0.394 B个人-社会 49.423±33.916 43.093±37.527 0.641 C语言 33.462±28.624 34.506±32.142 0.928 D手眼协调 44.577±25.982 24.596±21.419 0.031 E表现 47.308±20.271 36.513±33.385 0.316

表3 患儿术后神经发育评估不同领域的月龄差（n=17，±s）

表3 患儿术后神经发育评估不同领域的月龄差（n=17，±s）

第一次评估第二次评估领域年龄差（月） P值年龄差（月） P值A运动 -6.085±11.544 0.432 -3.031±9.069 0.444 B个人-社会 -1.392±8.834 0.683 -2.969±11.220 0.675 C语言 -4.623±7.009 0.946 -4.406±9.570 0.944 D手眼协调 -1.585±6.471 0.236 -4.781±7.506 0.229 E表现 -0.354±3.935 0.319 -2.531±6.849 0.294

表4 患儿术后神经发育在不同领域月龄差的自身对照比较［n=17，±s）

表4 患儿术后神经发育在不同领域月龄差的自身对照比较［n=17，±s）

领域 第一次评估年龄差（月） 第二次评估年龄差（月） P值A运动 -6.085±11.544 -3.456±10.058 0.206 B个人-社会 -1.392±8.834 -3.315±12.463 0.587 C语言 -4.623±7.009 -4.585±10.401 0.990 D手眼协调 -1.585±6.471 -5.508±8.183 0.124 E表现 -0.354±1.091 -2.623±2.096 0.404

2.5 头颅MRI结果与神经行为发育评分之间的关系本次随访未能发现影像学图像的异常与神经行为发育近期结果之间存在相关性。NICHD NRN score≥2分为ECMO相关脑损伤程度较重。本组随访患儿头颅MRI＜2分为12例，MRI≥2分为5例，比较两组患儿神经行为发育各领域的差异，结果发现当头颅MRI结果较差时（≥2分时），患儿在E表现领域，即视觉空间能力，工作速度及准确性方面明显落后，百分位处于（23.00±16.05）%（P=0.034）。

3 讨 论

3.1 神经系统并发症发生率高，影响患儿远期生存质量儿童心脏术后需行ECMO支持的比例约2%～5%［2］，出院存活率40%～49%［3］。随着ECMO技术的不断成熟与提高，临床医生的关注重点逐渐从降低早期死亡率扩展至对患儿远期结果的评估，如预防致残率，如何提高ECMO家庭的生活质量［4］。虽然ECMO挽救了生命，但长期严重的并发症，包括神经性听力受损［5］，慢性肾功能不全［6］和神经系统并发症都非常普遍。而神经系统并发症是其中最严重的并发症，约75%发生在转流72 h内［4］。ECMO辅助期间的神经系统并发症包括惊厥、颅内出血和卒中［7］，其影响因素包括ECMO前临床情况极差，合并严重的基础疾病，ECMO插管方式，以及ECMO系统抗凝的管理［4］。有研究报道19%的ECMO存活者存在明显的远期功能不全［8］。由于这些伴随终身的并发症的存在，明显降低了婴幼儿ECMO存活者的生存质量［7］。

在本研究中，因CHD行机械辅助患儿出院后的生存率为92.3%。患儿接受第一次头颅MRI检查和神经行为发育评估的平均间隔期为术后2年左右，评估年龄为接近30个月，处于儿童快速生长发育期，而这些患儿Griffiths发育评估的结果普遍处于均值至均值减一个标准差的范围内。Boyle等对2000～2016年间发表的关于婴幼儿ECMO辅助后神经系统随访结果的60篇文献进行回顾分析。出院时，48%的存活者无明显并发症，但长期随访结果显示10%～50%的儿童在认知测试中，低于普通人群2个标准差以上，16%～46%的患儿表现出行为问题，12%存在严重的运动不协调。另一项包含新生儿和儿童的研究中，术后6个月和1年的神经学和神经行为学的评估结果显示，ECMO存活者在适应性行为以及认知、神经、生活质量上都低于普通人群的平均值，但差值大多在一个标准差之内［9-10］。

而且，相较于呼吸ECMO支持或各种类型ECMO人群资料，神经行为发育结果在先天性隔疝、心脏病、以及心跳骤停的病例中更差［11］。本研究在随访中发现因心脏骤停行体外心肺复苏（ECMO CPR，ECPR）、ECMO转流中发生意外事件、术前存在低氧血症以及新生儿期手术后需行ECMO辅助的患儿，头颅MRI和神经行为发育结果更差。因此，对于这部分病例的围术期管理更应值得重视，尽量避免可能引起大脑损伤的危险因素。

3.2 呈现出“成长性疾病”的特点，有必要建立紧密随访机制新生儿时期接受ECMO治疗的新生儿，在青少年时期表现为短期和长期的非言语记忆力，视觉空间记忆力，以及工作记忆力明显落后［12］。这是由于儿童神经行为发育的特点所决定的，大脑特定区域的微妙的慢性损伤，直到随着更高级的认知功能发育的需要，才能显现，即呈现出“成长性疾病”的特点。虽然这些患儿在整个发育过程中，智力处于平均水平，但在学龄期会表现出：①持续注意力障碍；②语言能力不全；③空间记忆能力不全。本研究选用的Griffiths心理发育评估可从运动、个人-社会、语言、手眼协调、表现、实际推理等6个领域，对0～8岁患儿的神经行为发育水平进行连续性评估。在本随访中发现，月龄较小时，患儿表现为运动和语言能力落后。但随着生长发育和对身体机能的更高级的需求，虽然患儿的大运动能力有所改善，但随着年龄增长，多表现出语言能力和精细运动能力的落后。Boston儿童医院的近期研究发现，根据Barley-Ⅲ评分，心脏ECMO患者的神经行为发育评分在大运动（61%），语言（43%）和认知（29%）领域处于平均值减一个标准差的水平［13］。

语言能力不全在这部分患儿中具有普遍性。研究发现，语言能力与海马体大小具有相关性［14］。ECMO转流期间，海马体局部的缺血缺氧性损伤可引起术后海马体大小的改变［14］。有研究发现语言能力的延迟，可能是由于未发现的感觉神经性听力受损引起的，或者是与口腔运动协调性差相关。听力受损在ECMO存活者中的发生率约为25%，可能出院时就存在，亦有可能随着时间而进一步加重。因此有必要在ECMO存活者中进行系统的听力评估，尤其是那些存在语言功能不全的患儿。如果确诊，应积极干预［13］。

同时也应重视儿童有着强大的可塑性及可修复性，经过科学合理的康复治疗可能可以降低后遗症带来的损害［15］。因此，对于因心脏原因行ECMO支持的患儿发育明显延迟，且发生率高，有必要建立紧密的神经行为发育方面的随访体系［13］。若在随访过程中发现问题，应强调积极干预和康复训练，以提高患儿及其家庭的生存质量。

3.3 头颅MRI的价值及其与神经行为发育评估的关系头颅MRI是诊断ECMO相关脑损伤的最佳影像学诊断工具，对诊断脑卒中和脑白质损伤具有极高的敏感性和特异性［17］。与颅内超声和头颅CT相比，MRI不需要放射线暴露［16］。Rollins等的单中心回顾性研究发现，50%的ECMO运行期间颅内超声正常的新生儿，撤机后MRI存在异常，这可能是因为颅内超声经常可能漏诊非出血性病变［17］。单中心回顾性研究发现，50例ECMO后新生儿，24%头颅B超异常，62%MRI异常。头颅B超异常者MRI均异常，40%MRI异常，头颅B超正常［17］。

但同时研究也发现，头颅CT或MRI上的影像学发现与神经行为发育的早期结果可能并不一致［17］。在本研究中，亦未能发现两者的相关性。但若头颅MRI提示脑损伤严重（NICHD NRN score≥2分），患儿的视觉空间能力，工作速度及准确性方面明显落后。新生儿期脑损伤的MRI图像可以预测患儿6～7岁时的智力发育水平［1］。影像学图像的异常与长期神经行为发育结果之间的关系，仍有待病例的累积和长期的术后随访结果［17］。

4 结 论

儿童心脏术后行机械辅助后的神经行为发育落后现象，值得重视。针对其“成长性疾病”的特点，除了对患儿原发心脏病的随访，采用影像学检查和神经行为发育评估相结合的方法，尽早建立系统、连续、紧密的随访体系，发现问题，积极干预，以期提高患儿及其家庭的生存质量。