血清胱抑素C与β2-微球蛋白在新生儿窒息后肾功能损伤中的早期诊断价值

陈晓婷，严 争，刘 凡，危 夷

(福建医科大学附属福州市第一医院 儿科，福州市新生儿重点专科，福建 福州 350009)

据统计，全球每年约有250万新生儿死亡，其中新生儿窒息占30%～35%[1-2]。新生儿窒息是以低氧血症、高碳酸血症和酸中毒为主要病理生理改变的疾病[3]，为围产期最常见的严重综合征之一。该病常造成新生儿的多器官功能衰竭甚至死亡[3]，而肾脏是最易受损的器官之一[4-6]。此外，新生儿肾功能损伤的发病率以及病死率较高，已经成为新生儿科较为常见的危重病症之一[7-8]。由于肾功能损伤发病隐匿，为实现该病的早期发现和早期干预，应加强重视肾功能损伤诊断实验室指标的检测，如传统检测项目[新生儿尿量、血肌酐(Cr)及尿素氮(BUN)]、血清胱抑素C(CysC)[9]和β2-微球蛋白(β2-MG)[10]。其中CysC为新生儿肾小球滤过率的更准确估计值[9]，而β2-MG为窒息新生儿肾小管功能的敏感指标[10]。多项研究提示，当肾功能损伤时，若联合检测CysC或β2-MG可以提高阳性检出率[11-12]。基于此，本研究对CysC与β2-MG在新生儿窒息后肾功能损伤的早期诊断价值进行了探讨。

1 资料与方法

1.1病例选择 收集2018年1月至2020年6月在福州市一医院出生的54例经临床明确诊断的窒息新生儿，病例组(n=24)：早期合并肾功能损伤的窒息新生儿(刚入院)，合并肾功能损伤的窒息新生儿(治疗5日后), 其中男15例，女9例，胎龄(39.15±1.32)周，出生体重(3015±416.76) g；对照组(n=30)：未合并肾功能损伤的窒息新生儿，其中男19例，女11例，胎龄(39.34±1.23)周，出生体重(3124±387.35) g。各组间患儿的性别、胎龄、出生体重等基本情况差异无统计学意义(P>0.05)。

纳入标准：(1)选择新生儿科中入院日龄0～3天的足月新生儿，发病时间未超过24 h；(2)新生儿窒息诊断标准参照《实用新生儿学》(第5版)，按照危重标准分为：轻度窒息：Apgar评分1 min或5 min≤7分，伴脐动脉血 pH<7.2；重度窒息：Apga评分1 min≤3分或5 min≤5分，伴脐动脉血pH<7.0。

排除标准：有以下一种或多种情况的新生儿被排除：(1)早产或过期产儿；(2)母亲患有肾病、肾功能不全或服用氨基糖苷类等肾毒性药物的新生儿；(3)患有严重疾病[如严重感染、黄疸、原发性肾小球疾病(如肾炎)]、先天畸形或正在服用可能影响肾功能的药物(如氨基糖苷类药物)的新生儿；(4)有严重先天畸形、外伤、院外已使用抗生素治疗、入院前行大手术及合并严重围产期并发症的患儿。

窒息新生儿合并肾功能损伤的诊断标准：(1)48小时内肾功能下降(目前定义为血Cr绝对增加)≥0.3 mg/dl(≥26.4 μmol/L)；(2)血Cr的百分比增加≥50%(是基线检查的1.5倍)；(3)尿量减少[记录的少尿量<0.5 ml/(kg·h)超过6小时][13]。

1.2血液采集及临床指标检测 分别于入院时和治疗5日后，采集入组病例的桡动脉血5 ml。分别采用胶乳颗粒增强免疫比浊法[14]、散射速率比浊法[15]、尿素酶-谷氨酸脱氢酶法[16]、肌氨酸氧化酶法[17]对应检测CysC、β2-MG、BUN和Cr。

2 结 果

2.1两组CysC、β2-MG、BUN和Cr水平比较 入院时两组CysC、β2-MG差异有统计学意义(P<0.05)，BUN和Cr差异无统计学意义(P>0.05)。治疗5日后，两组CysC、β2-MG差异有统计学意义(P<0.05)，BUN和Cr差异无统计学意义(P>0.05)。入院时和治疗5日比较，CysC与β2-MG在两组中均呈现降低，差异有统计学意义(P<0.05)，而BUN、Cr差异无统计学意义(P>0.05)。简而言之，病例组入院时的CysC和β2-MG水平最高，对照组CysC和β2-MG水平最低，病例组治疗5日后的指标水平居中，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组间CysC、β2-MG、BUN和Cr水平比较

2.2CysC、β2-MG对肾功能损伤的诊断价值 用二元logistics回归分析建立CysC、β2-MG的联合诊断指标：In[P/(1-P)]=-2.374+0.661CysC+0.238β2-MG。并对入院时CysC、β2-MG即两者联合指标对肾功能损伤诊断能力的ROC曲线分析，差异均有统计学意义(P<0.05)。CysC、β2-MG的截断值为2.120 mg/L、8.565 mg/L。CysC、β2-MG及两者联合诊断ROC分析曲线下面积分别为0.668、0.692、0.704，灵敏度62.9%、70.3%、74.1%，特异度70.0%、75.0%、76.0%，约登指数0.329、0.353、0.501。即可以认为CysC与β2-MG联合指标诊断的各项诊断能力均优于CysC、β2-MG的单项指标，见表2、图1。

表2 不同指标肾功能损伤的ROC曲线分析结果

图1 不同指标肾功能损伤的ROC曲线分析

3 讨 论

本研究显示，病例组入院时的CysC和β2-MG水平最高，对照组CysC和β2-MG水平最低，病例组治疗5日后的指标水平居中，差异有统计学意义(P<0.05)。同时，据ROC曲线显示，CysC和β2-MG的敏感性和特异性均较高，两者联合指标的诊断能力均优于单项指标诊断。而BUN和Cr两种指标对于评估早期肾功能损伤的敏感性较差，难以评估肾功能损伤的程度。

在新生儿围生期阶段，新生儿窒息是出生后最常见的危重症之一。患儿易发生较高的致残率及致死率，也可能出现脑瘫、智力运动发育落后等远期后遗症，因此必须积极抢救和正确处理新生儿窒息。同时，新生儿在肾功能损伤早期阶段常易被漏诊。血BUN、Cr、少尿是新生儿肾功能损伤诊断的基础性指标。但一方面，血BUN及Cr受患者的年龄、体型、膳食结构等多种因素的影响[18]。其次，肾脏代偿功能很强，即使肾小球滤过功能下降到正常的33%时，血BUN、Cr仍能保持在正常范围之内，对肾功能损害的敏感性降低[19]。另一方面，新生儿尿量较不易监测[20]。因此为提高对急性肾功能损伤早期诊断的敏感性和患儿的日后生活质量，应加强CysC和β2-MG的检测。

CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族成员之一，参与机体细胞内肽和蛋白质代谢调节。由于分子量较低且携带正电荷，CysC能从肾小球自由通过且被其完全吸收和降解，而不再进入血循环[21]。而且当肾功能损伤时，CysC可比血Cr指标提前1～2天升高[22-23]。同时，CysC不受年龄、性别、饮食、疾病等因素影响[24-25]，能满足理想的内源性肾小球滤过率标志物的要求。因此CysC能较准确且灵敏地反映肾小球功能，可作为早期肾功能损害的客观指标。

β2-MG是一种经肾小球滤过的低分子蛋白质。它由淋巴细胞等有核细胞产生后，约99.9%以上在肾脏近曲小管进入胞浆[26]，仅有极微量从尿中排出。同时有研究表明，β2-MG比Cr的敏感性更高[27]，该指标升高提示了肾小球滤过功能受损或滤过负荷增加，而胎儿血及脐带血中其升高程度又与窒息程度呈正相关[28]。因此，β2-MG是肾早期损伤较为敏感的指标[29]，它不仅能反映肾小球及肾小管功能，而且其升高程度与肾功能损害程度呈正相关。

综上所述，CysC与β2-MG对新生儿窒息后肾功能损伤的早期诊断具有重要意义，且联合检测两者具有较高的临床应用价值。但由于样本量的限制、患病新生儿的异质性及无法控制其他潜在的混杂因素，本研究仍需进一步深入探索。