羰基化合物直接还原胺化合成伯胺催化剂研究进展

吴静航，陈臣举，2，梁杰，2，张春雷，2

（1 上海师范大学化学与材料科学学院，上海 200234；2 上海绿色能源化工工程技术研究中心，上海 200234）

有机胺是指氨分子中的1～3个氢原子被烃基取代后的产物，根据氢原子被取代的数目可分为伯胺、仲胺和叔胺。胺类化合物在自然界中广泛存在，其衍生物包括生物体内的核酸、激素、抗生素、蛋白质等，在生物体的生命活动中有着不可或缺的作用；另外，有机胺也是合成高端化学品、医药、农药、染料和高分子聚合物等的关键中间体，在人类的日常生活中扮演着十分重要的角色。

有机胺的合成方法有多种：醇与氨的催化胺化，硝基化合物、腈和酰胺的还原，盖布瑞尔合成（Gabriel synthesis），刘卡特-瓦拉赫反应（Leuckart-Wallach reaction）以及羰基化合物的还原胺化等。其中，羰基化合物（醛或酮类）还原胺化合成有机胺的方式具有明显优势：以性质稳定的醛或酮类化合物作为底物，廉价易得；以工业上易于制备的氨或胺（如甲胺等）作为胺化原料，成本低廉；可选用的还原剂种类广泛，包括传统的硼氢化物、有机硅烷以及氢气等。此外，直接还原胺化法（一锅法）相较传统多步反应过程，大大简化了操作步骤，同时更为高效和绿色；通过改变反应条件和催化体系，进而控制反应路径，可以合成出不同类型的胺类化合物，包括伯胺、仲胺以及叔胺等。因此，羰基化合物（醛或酮类）还原胺化合成有机胺得到了越来越多研究者的关注。

本文针对醛或酮类化合物的还原胺化，从反应机理、催化剂体系、反应工艺条件、催化作用机制等方面对以羰基化合物为原料合成伯胺类化合物的研究进展进行综述。

1 羰基化合物直接还原胺化反应

还原胺化是形成C—N 键的经典反应，对于醛或酮类的还原胺化方式可分为两种：一种是羰基化合物与胺源反应生成亚胺，然后亚胺经还原得到伯胺，这样分步进行的过程称为间接还原胺化；另一种是由醛或酮与胺源在还原剂的存在下，一步直接反应得到胺类，这一过程无需分离亚胺中间体，被称为直接还原胺化。其中，直接还原胺化流程短，操作简单，受到了研究者们的广泛关注，在工业上也得到了应用。

图1给出了直接还原胺化的反应过程：亲核性的胺源进攻羰基生成胺基醇，胺基醇再经脱水生成亚胺中间体，在弱酸性至中性条件下，亚胺中间体质子化形成稳定的亚胺正离子，最后亚胺正离子在还原剂的作用下加氢得到目标产物。

图1 羰基化合物直接还原胺化反应过程[20]

2 羰基化合物直接还原胺化的催化剂

胺类的合成是一个具有挑战性的过程，特别是伯胺的合成。胺的合成通常是非选择性的，而且羰基化合物的还原胺化反应过程中可能会过度烷基化或被还原成相应的醇；同时该反应对温度、压力等反应条件也有一定的要求，最为关键的是催化剂的选用。因此，开发高活性及高选择性的新型催化剂是至关重要的。

羰基化合物的还原胺化催化剂可分为两类，一类是非均相催化剂，主要是负载型的Ru、Pd、Co、Ni 等金属催化剂，其优点在于具有良好的活性及稳定性，在现今的工业化生产上有着较为广泛的应用。另一类是均相催化剂，主要是金属络合物以及金属盐，比如Rh、Ru、Co 等过渡金属的络合物，其优点在于选择性更为出色，但同时也存在反应时间较长、制备成本高、反应结束后难以从反应体系中分离等缺点，在工业应用上存在一定的局限性。

2.1 多相催化剂

目前，工业上的醛或酮类化合物还原胺化合成伯胺主要采用多相催化剂。在过去的100年中，科学家们做了大量工作来提高反应中伯胺的收率。醛与酮类的还原胺化最早于1919 年由Mignonac 等提出，该反应后来被称为Mignonac反应。Winans在1939 年以NH为胺源，在75℃、9MPa H条件下，以Raney-Ni 为催化剂，对苯甲醛与糠醛等进行还原胺化，收率良好，其中苄胺与糠胺的收率分别为89.4%和79%。虽然目标伯胺收率较理想，但该反应对氢气压力的要求较为苛刻，实际操作中存在一定的危险性。随后Haskelberg在1948年对该反应条件进行了优化，在室温和0.1MPa H条件下，以Raney-Ni为催化剂，研究了1-苯基-2-丙酮、亚苄基丙酮、二乙氨基丙酮以及β-紫罗兰酮等7 种酮类的还原胺化反应，其中β-紫罗兰酮的还原胺化得到了最高93%的伯胺收率。Raney-Ni 制备成本低、效率高，但同时也存在选择性差、具有毒性以及对环境不友好等缺点。近年来，为了克服这些缺点，广大研究者致力于高活性、高选择性且对环境友好的醛与酮类还原胺化催化剂的研究。其中，催化性能优异的贵金属催化剂不断涌现，非贵金属催化剂的研究进展迅速，近年来都取得了显著的成果。

2.1.1 贵金属基催化剂

Rh、Ru、Pt、Pd 等贵金属催化剂活性高、选择性好，逐渐被用来代替传统催化工业中的一些过渡金属催化剂。多相贵金属催化剂性质稳定、制备条件温和且方法简单，可重复使用且效果无明显减弱，是目前研究最多的一类催化剂，近年来在醛和酮的还原胺化反应中也得到了大量的应用。

Chatterjee等在2016年报道了一种Rh/AlO催化剂，以糠醛为底物，氨水为胺源，在80℃、2MPa H条件下反应2h，糠胺收率高达91.5%。而使用AlO负载的Ru和Pt催化剂，糠胺收率最高不超过18.4%，这表明糠胺的选择性与活性金属的种类密切相关。熊曼等制备了一种Rh/CeO催化剂，可高效催化芳香族醛的还原胺化反应。以苯甲醛为底物、乙酸铵为胺源、乙醇为溶剂，在50℃、0.1MPa H的条件下反应14h，苯甲醛转化率100%，苄胺收率达到88%。研究发现，C==N双键在Rh上的加氢优先于C==O 双键，因此Rh/CeO催化剂对卞胺的选择性更高。同时，Rh 与CeO之间的强相互作用，促进了Rh 在载体表面的分散，提供更多的活性中心，从而能够提高催化剂的活性。此外，该Rh/CeO催化剂能够催化10种不同取代基（包括卤素、甲氧基、羟基）的芳香醛类化合物还原胺化，以较高收率得到目标伯胺。虽然Rh价格昂贵，但该催化剂稳定性高、易于回收，对环境友好，因此潜力巨大。

2015 年Dong 等考察了不同载体负载的Ru 催化剂在醛或酮还原胺化反应过程中的催化性能。与碱 性 载 体（MgO、CaO） 和 酸 性 载 体（NbO、SnO、MCM-41）相比，两性载体（γ-AlO、θ-AlO）更有利于伯胺的形成。在相同条件下，采用γ-AlO负载的Ru催化剂，庚醛还原胺化为庚胺的收率高达94%；而采用纯碱性和酸性载体时，庚胺的收率明显降低，最高仅为53%。在反应过程中，庚醛的还原胺化反应可能通过两条路径同时进行（图2）。①庚醛与NH反应生成庚基-1-亚胺中间体，庚基-1-亚胺中间体脱水后在催化剂的作用下加氢还原生成庚胺a；②最初形成的庚胺立即与庚醛反应，形成中间体席夫碱b，席夫碱继续与NH反应形成相应二胺，随后二胺氢解生成庚胺a。Ru/γ-AlO催化剂是一种性能优异的氢解催化剂。在庚醛的还原胺化中，席夫碱b与NH反应形成相应二胺，最后二胺再氢解得到伯胺，是生成庚胺的主要途径。此外，Ru/γ-AlO对多种线性脂肪醛和芳香醛的还原胺化也具有优异的催化效果，其中对甲基苯甲胺的收率高达97%。Ru/γ-AlO催化剂同样适用于酮类化合物的还原胺化，但需要适当提高反应温度和延长反应时间。

图2 庚醛在Ru/γ-Al2O3催化剂作用下的还原胺化[28]

Komanoya 等的研究同样也表明载体性质对催化剂的催化性能有着较大的影响。他们将Ru 分别负载于NbO、AlO、C、TiO等不同载体上，并用于催化糠醛的还原胺化。结果表明，使用Ru/NbO催化剂，甲醇为溶剂，在90℃、0.1MPa NH以及4MPa H的条件下反应4h，糠胺收率高达99%。而AlO、C、TiO等作为载体时糠胺的收率最高仅为72%。此外，Ru/NbO催化各种芳香醛、卤代醛以及烷基取代醛或酮类，获得相应伯胺的收率均在90%以上，最高可达99%。Ru/NbO的电子状态对呋喃环在催化剂表面的吸附以及吸附态氢原子的活性有重要影响，酸性载体NbO降低了金属Ru的电子态密度，弱化了Ru的供电子能力，以此避免H的过度活化，从而提高了糠醛转化为糠胺的选择性。

Guo 等将Ru 负载于不同形貌（棒状、球状、纳米薄片状）的NbO载体上，发现棒状NbO负载的Ru 催化剂效果最佳，对环戊酮的还原胺化反应，15min 内环戊胺收率达到了84%。该反应是一个具有挑战性的过程，反应过程中会发生过度氢化、酮胺自耦、醛醇缩合等副反应，但棒状Ru/NbO催化剂仍表现出高活性及优异的环戊胺选择性。对催化剂进行表征发现，具有高比表面积的层状NbO载体能促进活性Ru物种在催化剂表面的分散，Ru 物种分散程度越高，该反应的加氢能力越强，同时抑制了载体上副反应的发生，选择性越好。

Dong 等采用Ru/HZSM-5 催化剂，以糠醛为底物、甲醇为溶剂、氨气为胺源，在80℃、3MPa H下反应15min，糠胺收率为76%。Ru与载体中的Al 之间的强相互作用增加了Ru/HZSM-5 催化剂上的酸位点。此外，Ru/HZSM-5 催化剂中普遍存在RuO和金属Ru 种，其协同作用促进了反应的进行。同时通过改变SiO/AlO比例来调节HZSM-5的酸性，能够显著影响该催化剂的活性。经H-程序升温还原（TPR）表征发现，载体中SiO/AlO比为81 时，仅有一个还原峰出现。而降低载体中SiO/AlO比至46 甚至更低都会出现第二个还原峰（图3），约180℃的高还原峰源于RuO的还原，并且RuO可能与HZSM-5 中的Al 结合，通过共享公共氧原子形成Ru—O—Al 键，增强了催化剂的催化活性。随着SiO/AlO比的降低，酸位量和Ru—O—Al 的键合力都呈上升趋势，但继续降低SiO/AlO比会导致糠胺的收率下降。Ru/HZSM-5 是一种十分有潜力的催化剂，其将糠醛转化为糠胺时间极短且效率高，值得进一步研究。

图3 不同SiO2/Al2O3比催化剂的H2-TPR图[31]

纳米颗粒催化剂以其独特的晶体结构以及表面特性受到了研究者们的关注。Liang等制备了Ru/ZrO纳米催化剂，以乙醇醛为底物，氨水为胺源，在85℃、2MPa H条件下反应12h，乙醇胺收率高达93%。Ru/ZrO纳米催化剂对异佛尔酮、环戊酮和环己酮等生物质源的醛与酮的还原胺化同样具有良好的催化效果，其中环己胺的收率高达99%。他们发现Ru/ZrO催化剂表面同时存在RuO和Ru 物种，分别作为较强的Lewis 酸中心和金属加氢中心，RuO的存在能够促进羰基的活化，金属Ru则作为亚胺加氢的活性中心，二者共同促进了反应的进行。黄龙俊等考察了Ru/ZrO在不同的还原温度、氢气压力以及反应时间条件下，对环己酮还原胺化制备环己胺的催化性能。在反应釜中以环己酮为底物、乙醇为溶剂、氨水为胺源，在150℃、2MPa H下反应2.25h，环己胺收率为90%。

Nakamura 等报道了一种MoO/TiO负载的Pt催化剂（Pt-MoO/TiO）在氢气及氨气的氛围下可以有效地将各种脂肪族和芳香族酮选择性转化为相应的伯胺。其中以2-金刚烷酮为底物，邻二甲苯为反应介质，在100℃、0.4MPa NH、0.2MPa H条件下反应20h，2-金刚烷胺的收率高达75%。对吸附在Lewis 酸性催化剂上的模型酮化合物——丙酮进行了红外表征，发现丙酮吸附在Pt-MoO/TiO、Pt/NbO、Pt/ZrO和Pt/γ-AlO上 的 拉 伸 带 比 非Lewis 酸性催化剂Pt/C 上的波长更低。而Pt-MoO/TiO的C==O 拉伸带位于最低波数，表明Pt-MoO/TiO催化剂的Lewis酸的酸度最高。这一结果表明，催化剂上的Lewis 酸位点与酮的碳基上的氧相互作用。载体材料上的Lewis 酸位点在该催化体系中起着重要作用，载体的Lewis 酸度越高，相应伯胺收率相对更高。

近期Wang 等采用双功能Pd 纳米颗粒催化剂，在温和的条件下高效催化醛与酮类的还原胺化以及亚胺的加氢反应。以苯甲醛为底物，将溶剂的pH 调至2，在室温下通入NH，在0.1MPa H条件下反应3h，苄胺收率高达98%；升高温度或提高反应介质的pH，都会使卞胺收率急剧下降。在整个反应过程中，水是唯一的副产物，没有仲胺和叔胺生成。同时，对底物进行拓展发现该催化剂对多种醛类以及芳香族酮类的还原胺化催化效果较好，但对脂肪族酮类的还原胺化效果不佳。值得注意的是，该催化体系对芳香族及脂肪族亚胺还原为伯胺的选择性非常高，收率都大于99%。该催化剂的使用条件温和，且满足可持续发展以及节约能源的要求，具有一定的实用价值。尽管现今纳米颗粒催化剂大多数的应用还处于实验室阶段，并未投入工业生产之中，但可以预见其工业化应用前景较好。

如表1所示，贵金属多相催化剂应用于羰基化合物的还原胺化反应过程中需要的时间短、效率高。其中以Ru 为代表的多相贵金属催化剂对醛与酮类的还原胺化是非常有效的。在贵金属中，Ru相对廉价且在负载量较少的情况下即可得到较好的伯胺收率。近期，有研究者用Pd 纳米催化剂在常温以及接近常压的条件下，也以高收率得到伯胺。研究表明，载体的酸碱性、形貌状态以及比表面积等对催化剂的性能都有着重要影响。目前，如何降低催化剂的制备成本、降低反应过程中的氢气压力及温度从而降低能耗以及通过选择合适的载体与制备方法以延长催化剂的使用寿命等问题，仍需进一步研究解决。

表1 负载型贵金属基催化剂催化还原胺化性能

2.1.2 非贵金属基催化剂

表2 负载型非贵金属基催化剂催化还原胺化反应性能

2017 年Beller 团队以石墨为基底，将Co(Ⅱ)与有机配体1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）以及对苯二甲酸（TPA）混合，组装形成具有超高孔隙率的金属有机框架结构（MOF），随后在800℃氩气氛围中热解得到石墨包裹的Co-DABCOTPA@C-800 纳米催化剂（图4），并将其用于3,4-二甲氧基苯甲醛的还原胺化反应中。以叔丁醇为溶剂，在120℃、0.5MPa NH、4MPa H条件下反应15h，3,4-二甲氧基苄胺收率为88%。通过X 射线光电子能谱（XPS）分析发现催化剂表面N的含量较高，且Co 与N 之间有着明显的键合作用，增强了催化剂的稳定性。同时发现，热解温度对催化剂的性能有重要影响，热解温度为400℃时，Co/CoO核壳结构中存在少量Co，外层石墨壳结构并未形成；热解温度为600℃时金属Co 的含量增多，开始观察到外层石墨结构；当热解温度在800℃时，通过偏振校正扫描透射电子显微镜（STEM）以及能量色散X射线光谱（EDXS）分析表明Co主要以5～30nm 纳米颗粒的形式存在，同时可以清晰地观察到由石墨壳包裹的单原子Co（图5）。而继续升高热解温度至1000℃时，大多数Co 已被外层石墨壳包裹，以金属微晶态存在。由此可见，这种金属Co 与碳基载体的复合结构对催化剂的活性有着重要影响。此外，该催化剂对多达41 种脂肪族、芳香族醛类及45 种酮类底物的还原胺化均表现出良好的催化活性和选择性，目标胺类收率大多在80%以上，最高可达92%。该研究解决了Co 催化剂对底物官能团兼容性与适用范围不够理想的问题，且对目标胺类的收率有了较大幅度的提高。近期Beller 团队对该系列催化剂进行了后续的优化和系统研究，采用Co/GS@C（GS为石墨化外壳），以叔丁醇为溶剂，在120℃、0.5MPa NH以及4MPa H条件下反应15h，Co/GS@C 催化剂能够将多种醛与酮类还原胺化成支化或线性伯胺，收率良好，其中4-苯基卞胺、3-吡啶甲胺的收率在90%以上。Co/GS@C 催化剂可用于合成含有苄基、脂肪基或杂环等结构的伯胺，且收率可观。另外，该催化剂在克量级规模的反应中表现优异，展现出了工业应用潜力。

图4 石墨壳包裹的Co纳米颗粒催化剂制备过程示意图[36]

图5 Co-DABCO-TPA@C-800催化剂的EDXS谱图和STEM图[36]

现阶段以氮掺杂介孔碳或氮掺杂碳化硅材料作为载体的研究较为热门，该材料表面可以形成氨基、亚氨基等不同种类的含氮官能团，增强碳材料的碱性，无论是作为固体非金属碱催化剂还是催化剂载体，都有利于催化反应的进行。

Yuan 等则通过对Co 的配位有机聚合物在800℃下进行简单热解，制备了具有大比表面积的氮掺杂碳负载的钴催化剂Co@NC-800。以氨水为胺源、乙醇为溶剂，在130℃、1MPa H条件下反应12h，苯甲醛还原胺化为卞胺的收率达到了96.9%。同时，Co@NC-800对多种芳香醛（包括卤代醛）及脂肪醛的还原胺化表现出良好的催化效果，相应伯胺的收率都在80%以上，其中对氯卞胺的收率达到了100%。通过TEM可以清晰地观察到Co 纳米颗粒在氮掺杂碳材料表面的分布情况（图6）。其中氮的存在能够稳定Co纳米粒子，促进Co在载体表面均匀分散。随着热解温度从600℃升高至800℃，Co纳米颗粒的平均尺寸从11.2nm升高到13.1nm。然而，当热解温度升高至900℃时，观察到Co纳米颗粒的严重聚集从而降低了催化性能。

图6 Co@NC-T催化剂的TEM图和Co纳米颗粒的尺寸分布[38]

Liu 等报道了一种氮掺杂的碳材料负载的Co@NC 催化剂。在优化反应条件下，该催化体系可以将10 种醛选择性地转化为相应伯胺，其中以对甲氧基苯甲醛为底物时，对甲氧基卞胺的收率为94.5%。此外，Co@NC催化剂也能有效地将酮还原胺化成相应伯胺，对于苯乙酮、苯丙酮及苯戊酮等芳香族酮，都能以82%～87%的收率转化为相应伯胺。Co@NC 催化剂对脂肪族酮类如环戊酮、环己酮等的还原胺化同样具有优异的催化效果，环戊胺、环己胺等的收率均在95%以上。Zhang 等制备了一种氮掺杂的介孔碳材料负载的纳米Ni 催化剂（Ni/MC）。以苯甲醛的还原胺化为模型反应，甲醇为溶剂并加入适量氨水，在80℃、0.1MPa H条件下反应2h，苄胺产率达到99.1%。同时，Ni/MC 催化剂对多种醛类物质的还原胺化具有较高的活性和选择性。值得注意的是，Ni/MC催化体系对氢气压力要求较低，且可以极为高效地催化腈类物质的加氢以及醛与酮类的还原胺化反应，合成相应的伯胺。近期，Kempe 等首次报道了一种使用氮掺杂的碳化硅材料作为载体的多相Fe 基催化剂[Fe/(N)SiC]。以水为溶剂并加入适量氨水，在140℃、6.5MPa H下反应20h，苯乙酮转化为1-苯乙胺收率高达99%。对催化剂的适用范围进行探索发现，Fe/(N)SiC 可催化多达40 种醛和酮（包括脂肪族、芳基-烷基以及杂环酮）还原胺化为相应的伯胺，收率都在80%以上。另外，研究也表明Fe/(N)SiC 催化剂在药物、生物活性化合物以及天然化合物的还原胺化上具有优异的活性和选择性。

现阶段氮掺杂的碳材料作为载体存在制备方法烦琐以及高含氮量与孔道的有序性不可兼得等缺点。若以上问题能得到很好地解决，该材料将在醛和酮的还原胺化领域实现更广泛的应用。

作为常规载体的氧化物载体在非贵金属多相催化剂中的应用也有一些新的进展。Kempe团队开发了一种Ni/γ-AlO纳米催化剂，用于多种醛和酮类的还原胺化以制备线性及支化伯胺。Ni/γ-AlO纳米催化剂对脂肪醛、脂肪酮以及芳基-烷基、二芳基、二烷基酮的还原胺化都有着优异的活性和选择性，收率均在80%～99%之间。此外，该催化剂也适用于药物、生物活性化合物和天然产物的还原胺化反应。2019 年Beller 团队将Ni-酒石酸络合物在SiO上进行简单热解制备了Ni-TA@SiO-800催化剂，并将其用于催化醛和酮的还原胺化。其中以邻溴苯甲醛为底物，正丁醇为溶剂，在120℃、0.5MPa NH及2MPa H下反应15h，得到邻溴卞胺的收率为96%。同时，该催化剂具有良好的稳定性，可重复使用10 次，催化活性无明显降低。通过表征发现酒石酸的使用对Ni 纳米粒子的性质、大小与形状有着显著影响，Ni 在催化剂中主要以5～15nm 的金属颗粒存在，同时少量Ni 以NiO 颗粒的形式存在。相比之下不含酒石酸结构的催化剂[如Ni(NO)@SiO-800]主要以纳米棒状的NiO 粒子存在，很少有球形的金属Ni 颗粒。通过比表面积（BET）表征进行对比发现，加入酒石酸使催化剂的比表面积显著增大，从而增强了催化性能。Ni-TA@SiO-800对多种直链或支链芳香族、杂环以及脂肪族醛与酮类的还原胺化，都得到了良好的收率，多在80%以上，最高可达98%。

相对于以上非贵金属多相催化剂，Cu 基催化剂用于羰基化合物的还原胺化反应研究较少。Chary等在研究环己酮与氨的还原胺化反应过程中，经过筛选得到的最佳催化剂为Cu/ZrO，最优条件下环己酮转化率和环己胺选择性分别为98%和57%。

不难发现，如表2所示，目前对于非贵金属多相催化剂的研究以Co、Ni 基催化剂为代表，具有催化活性高、选择性高、成本低、适用范围广等优点，但同时也存在反应时间长、催化剂制备复杂等缺点。现阶段对于非贵金属多相催化剂体系还有很多工作值得开展。

2.2 均相催化剂

均相催化剂在催化反应过程中活性中心均一，具有高活性和高选择性等优点。然而与多相催化剂相比，均相催化剂在反应后与产物难以分离，回收及再利用较为困难，在工业生产上还未得到大量应用。因此，迫切需要开发出一种高效、高选择性且能够克服上述问题的均相金属催化剂，近年来研究者们也进行了大量的探索。

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2.2.1 贵金属基催化剂

相较于多相催化剂，具有配体结构的均相催化剂显示出了更为优越的催化活性和选择性。近年来，对配体结构的研究不断推进，也促进了新型均相催化剂的开发。

Beller 团队在20 世纪初期开创性地通过[Rh(COD)Cl]（COD 为1,5-环辛二烯）与三磺化三苯基膦（TPPTS）结合形成水溶性络合物制得了[Rh(COD)Cl]/TPPTS 催化剂，并将其应用于醛类物质的还原胺化反应。他们还首次以氨水为胺源，均相催化苯甲醛的还原胺化。在135℃、6.5MPa H条件下反应2h，苄胺收率达86%、选择性高达97%（图7）。反应中催化剂用量极少，仅为0.05%（物质的量分数），但对氢气压力要求较为苛刻。[Rh(COD)Cl]/TPPTS 催化剂对含供电子基团（如CH、CHO）的苄基醛具有良好的催化效果，伯胺收率在65%～85%之间；而对含吸电子基团（Cl、F、CF）的苄基醛催化效果不佳，伯胺收率较低。该研究为均相催化还原胺化开创了新的方法，受到了广泛关注。

图7 均相金属催化剂用于苄基醛还原胺化合成苄胺示意图[45]

基于催化剂以及配体选用的原则，结构简单、廉价易得是选用的要点。目前，效果最好的配体是三苯基膦（PPh），其作为催化剂配体有着稳定、高效的优点，近年得到了较为广泛的研究。

Schaub 团队在2015 年报道了一种与氨有着高度相容性的均相Ru基催化剂[Ru(CO)ClH(PPh)]，在NH和H的氛围下可将不同的酮类还原胺化为目标伯胺。他们在催化剂的使用过程中添加了双膦配体dppe，对[Ru(CO)ClH(PPh)]催化剂的催化活性和选择性有极大地提高。同时，添加剂三氟甲基磺酸铝[Al(OTf)]能够显著促进亚胺加氢，共同增强了催化剂的性能。在120℃、0.9MPa NH以及4MPa H条件下反应16h，对还原胺化芳香族苯乙酮衍生物得到目标伯胺的收率较为理想，最高可达95%。但对还原胺化脂肪族苯乙酮衍生物得到相应伯胺收率欠佳，最高不超过15%。为了进一步研究脂肪族酮类的还原胺化，近期Schaub 课题组又开发了一种由(,)-f-binaphane 配位的[Ru(PPh)H(CO)Cl]催化剂，并用于脂肪酮的不对称还原胺化。以环乙基甲基酮为底物，以等体积的甲苯和甲醇作为溶剂，NHI为胺源，在80℃、3MPa H条件下反应24h，目标伯胺产率达到78%。值得关注的是，NHI 在反应结束后会沉淀，方便了实验的后处理过程。

上述所提及的均相催化剂均为针对简单底物的还原胺化，而针对功能化胺类的制备研究较少。Beller 等在2018 年报道了一种以PPh为配体的均相RuCl(PPh)催化剂。该催化剂适用范围广泛，可用于超过90 种醛与酮类的还原胺化，以苯甲醛为底物，在120℃、0.5～0.7MPa NH以及4MPa H条件下反应24h，卞胺的收率高达95%。此外，该催化体系能以优良的产率合成相应的苄基、线性、杂环和脂肪族伯胺。该催化体系是目前最为简单、廉价且商业上可用的均相Ru 基催化剂，具有高效率、高选择性等优点，最为关键的是能制备各种具有工业、医药和生物源的功能化伯胺。

近期Pan等将1,3-双(二苯基膦)丙烷（DPPP）与甘氨酸阴离子配位的Ru-1 催化剂用于醛与酮类的直接还原胺化。采用Ru-1催化剂（图8），以苯甲醛为底物，在130℃、0.5MPa NH以及5MPa H条件下反应12h，苄胺收率为94%。Ru-1催化剂能够还原胺化含卤素、苯基和甲氧基等基团的醛或酮类，并且以较高的收率生成相应伯胺，最高可达95%。有趣的是Ru-1 催化剂对多环芳香醛还原胺化的催化活性，随着芳环的增加而降低。然而，Ru-1催化剂对脂肪族醛与酮类的催化效果不理想，收率较低，还需要进一步的研究。Watanabe团队报道了一种具有2-吡啶酰胺结构的配合物新型催化剂Cp*Ir，并将其用于酮类化合物的还原胺化。反应在Schlenk 管中进行，以苯乙酮为底物、甲醇为溶剂、甲酸铵作为共同的胺源和氢源，其中底物与Cp*Ir 催化剂摩尔比高达10000∶1，在80℃下反应4h，1-苯乙胺收率高达97%。同时，该催化剂能够高效催化还原胺化芳香酮类、杂环酮类、脂肪酮类以及α-酮酸类，以良好的收率生成目标伯胺。该报道为酮类化合物的还原胺化提供了新思路，是一种全新的催化体系。反应体系中没有使用氨气和氢气，提高了安全性。此外，相对于之前的研究，Watanabe 等的研究大幅减少了催化剂用量，对均相催化剂未来的发展方向具有一定的研究价值。

图8 Ru-1催化剂的结构示意图

总之，如表3所示，均相贵金属基催化剂在提高目标伯胺产物选择性方面的研究已较为成功，但对于实际还原胺化工艺条件的适应性、自身稳定性等方面的研究还不理想。在使用过程中，配体以及添加剂的选用尤为重要。另外，此类催化剂反应时间较长，效率低且反应完成后与产物难以分离，也是亟待解决的问题。

表3 不同均相贵金属基催化剂催化还原胺化反应性能

2.2.2 非贵金属基催化剂

现如今均相催化剂的研究重心正在从贵金属转向较为廉价的非贵金属。在过去的几年里，Co 和Ni等非贵金属受到了越来越多研究人员的青睐。

Beller团队在2019年设计和制备了一种Co基均相催化剂，并首次应用于醛与酮类的还原胺化反应。以4-甲基苯甲醛为底物，加入比例为3∶4 的催化剂及配体，在100℃、0.5MPa NH以及4MPa H下反应15h，4-甲基苄胺收率达到95%以上（图9）。对底物的适用范围进行拓展发现，对线性以及支化苄基、杂环以及脂肪族伯胺的收率均较高，大多在90%以上。同时测试了有关生物活性化合物以及类固醇衍生物在该Co 基催化剂上的还原胺化反应，结果显示各类生物活性化合物转化为相应伯胺的收率良好，最高可达92%。

图9 Co-Triphos催化4-甲基苯甲醛的还原胺化[51]

值得注意的是，与先前报道的贵金属均相催化剂相比，该催化体系的使用条件较为温和，适用范围广泛，同时拥有良好的活性和选择性。但该催化体系也存在一些缺点，例如使用的溶剂三氟乙醇（TFE）价格昂贵，且原位生成的Co-Triphos 在接触空气时会因为磷的迅速氧化而失去活性，用于工业生产中存在较大的局限性。近期该团队又开创性地制备了一种由Ni(BF)·6HO 和Triphos 配体原位组合形成的非贵金属Ni 基均相催化剂，其成功的关键也是使用了三磷配体Triphos，且这种Ni 基均相催化剂也适用于多种醛与酮类，并能够以较高的产率合成功能化和结构多样的苄基、杂环和脂肪族线性、支链以及芳香族伯胺。

虽然以Co 和Ni 为代表的均相非贵金属催化剂刚开始发展，但该催化体系对醛与酮类的还原胺化反应在选择性以及收率方面较高，不过要用于工业生产还需要进一步的研究。

3 结语与展望

醛与酮类化合物还原胺化制备伯胺在当前具有十分重要的理论和实际意义，该反应条件温和，易于操控，具有高效、简单、成本低以及对环境友好的特点，是合成伯胺最有效的方法之一。在反应过程中通过控制还原胺化反应的程度高选择性地获得目标产物，需要人们对催化剂有更深入的认识。因此，醛与酮类化合物还原胺化制备目标伯胺，实现工业化的关键在于开发更高性能的还原胺化催化剂。最近，众多科研工作者研究了不同的多相和均相催化剂，虽取得了较好结果，但距实现工业应用还有很大差距。为此，针对当前工业上伯胺的生产工艺技术，提出以下建议。

对于多相金属催化剂而言，催化剂对不同底物的专用性很强，暂时还没有普适性的还原胺化催化剂。其中，其中相对廉价的贵金属Ru 已经被证明是醛与酮类还原胺化有效且最有前途的催化剂并得到了广泛研究。研究发现，在还原胺化过程中载体的酸碱性质及类型会影响伯胺的最终收率，因此对于不同类型的醛或酮也要有针对性地使用合适的载体。同时，开发具有高比表面积和高热稳定性的载体是非常有必要的。此外，需要对催化剂的制备方法进行优化，一方面减少贵金属的负载量以节省成本，另一方面则需要延长催化剂的使用寿命，以适应未来工业化的可行性需求。

开发廉价易得的非贵金属催化剂以代替贵金属催化剂是大势所趋。近期发展的以Co 为代表的非贵金属多相催化剂，其最大优势在于成本低且可以合成功能化和结构多样的胺类，包括生物质衍生物以及药物。研究者们将特定的非贵金属或其络合物结合在氮掺杂碳载体、氮掺杂碳化硅载体或者MOF 上，提高了催化剂的长期稳定性和可重复使用性，展现了此类多相催化剂的优势。不过，非贵金属催化剂同样也存在一些需要改进的地方，比如在催化剂制备过程中，要先浸渍还要在高温下进行热解，制备过程不仅高耗能而且操作烦琐。相对于多相贵金属基催化剂，非贵金属催化剂反应时间过长会导致实际应用过程中效率低。因此，需要进一步优化该类型催化剂的制备工艺并且寻找更高性能的载体，一方面缩短反应时间、提高反应效率并降低反应条件，另一方面延长使用寿命并使之能更方便地回收再利用。

对于均相金属催化剂，Ru 基催化剂依然占据了该类型催化剂研究的主导地位。而配体的选择需要考虑亲核以及位阻效应，进而控制加氢目标产物选择性。现今要将该类均相催化剂应用于实际工业生产中，还面临一些不可避免的问题，例如反应结束后催化剂与产物难分离且回收困难，合成条件苛刻且成本高，配体以及添加剂价格昂贵。而以Co和Ni 为代表的非贵金属均相催化剂，虽然其催化活性与选择性达到了预期要求，但该催化体系开发时间较晚，尚处于起步阶段；并且该类型催化剂所使用的反应介质价格昂贵且配体在空气中极不稳定。因此，如何改善催化剂稳定性、降低成本等问题还需要进一步研究探索。

基于以上问题，对于未来应用于工业上的醛与酮类还原胺化的多相或均相催化剂，需要在其成本和转化效率之间寻找一种平衡。另外，对于现今催化剂普适性上的不足，尚需要不断进行实验找到适用性更广的催化剂及载体，一方面力求做到高效且有一剂多能的效果，同时也让反应可以在更加温和的条件下进行，在节省能耗的同时也满足可持续发展的要求。此外，还需要系统地研究催化反应机理，为催化剂的设计提供指导，并为后续醛与酮类还原胺化提供理论依据。