影像组学在肝癌中的研究进展

张瞳 胡鹤

【中图分类号】 R575 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）12--01

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma ，HCC）在全球惡性肿瘤发病率中排名第6位，其中每年新发病例和死亡病例有1/2以上来自中国[1]。尽管肝癌的诊断方案日趋完善，但其预后并不理想，其中25%的肝移植和70%的肝切除患者在5年内复发[2]。而现阶段确定肝癌预后最常用的指导原则仍然是TNM系统及组织亚型系统。但是，对于相同阶段和相似治疗方案的患者，临床结果却有很大不同。同时有研究结果表明，现有的肝癌分期系统无法提供足够的预后信息，不能反映肝癌的生物学异质性[2]。随着对肝癌分子生物学认识的迅速发展，一些临床病理特征和基因表达参数已被证明有助于预测HCC的生物学侵袭性和临床预后[6-8]。然而，大多数参数是基于术后病理检查或者侵入性活检来获取组织样本，易受观察者主观性的影响，且不能完全了解HCC肿瘤空间异质性的全部信息[2]。

1. 影像组学的兴起

近年来，随着人工智能的快速发展，数据挖掘技术在医学成像分析方面取得了突破，出现了影像组学的新领域。影像组学最早由荷兰学者 Lambin等[3]于 2012年正式提出。该研究方法利用从常规获取的CT、MRI中以高通量的方式获得大量定量影像学特征的数据集[4]，并以非侵入性方式探索与临床结果之间的相关性，进而利用影像学特征对疾病进行早期诊断及预后监测[5]。在影像组学的基础上，将疾病影像数据和基因组数据相结合，挖掘两者之间的联系，实现对疾病分子层面的预测和分析，这就是影像基因组学。通过这种方式，影像或可作为表达谱或基因组测序的替代物，用来指导肿瘤的治疗、预后以及疗效评估。

影像组学研究流程包括：（1）图像的采集和重建;（2）图像分割;（3）特征的提取及量化;（4）特征的选择;（5）模型的构建和验证。首先，图像的获取主要是基于 CT、MRI、PET等医学影像设备。作为一种成像分析方法，图像的高质量和统一化至关重要。因此，这使得有必要对成像数据进行预处理;另外，为了减少放射组学特征的可变性并提高放射组模型的性能，必须广泛推广标准化的扫描协议。其次，影像组学的关键步骤是肿瘤感兴趣区（ROI）的分割。传统的分割方法分为手动分割、半自动分割和自动分割。手动分割是最可靠的方法，但它涉及观察者内和观察者间的可变性，主观性较强，并且耗费大量的人力和时间，往往要求多位临床医师或同一位临床医师进行多次操作。半自动分割技术是利用人机交互技术实现的，它的分割速度要比人工分割快得多。自动分割是通过计算机自动标记感兴趣的区域，不需要人工参与，具有快速、精准的特点。该方法所使用的算法包括基于阈值的图像分割、基于区域生长的图像分割和基于边缘检测的图像分割。第三，图像特征提取是指从图像中提取最具有区分能力的特征向量，包括语义特征的提取和非语义特征的提取[6]。其中，语义特征包括定性（形状、边界等）和定量特征，它们的分析取决于放射科医生的知识。非语义特征是从感兴趣的组织中提取的定量描述符，包括形状和统计特征。尽管从高通量图像中可以提取许多特征，但是使用所有特征来分析图像可能会导致过度拟合。因此可以通过降维的方式选择最好的特征从而提高模型的效能。最后，根据选定的特征为临床结果建立预测模型，并用内部交叉验证或者外部验证对模型进行验证，从而进一步优化模型，最大化模型的预测性能。

2. 影像组学在肝细胞癌方面的应用

2.1肝肿瘤良恶性判断

尽管肝细胞癌典型的增强模式已经得到了欧洲肝脏标准研究协会[7]和肝脏成像报告和数据系统的广泛认可。然而，影像特征的评估可能是主观的，因为不同放射科医师对系统有不同的经验和不同的熟悉程度。而影像组学在实体瘤的诊断中则具有重要的临床应用价值，因为它使用先进的图像处理技术来提取高通量数据并对肿瘤行为和异质性进行定量分析。刘等人通过从MRI图像中提取的成像特征，在区分联合肝细胞胆管癌与胆管癌和 HCC 方面具有很大的潜力，最大 AUC 为 0.77。朱等人另一篇对IVIM-DWI直方图特征在HCC鉴别诊断中应用价值的研究也表明，体素内不相干运动扩散加权成像IVIM-DWI的直方图参数可以很好的区分肝血管瘤、肝囊肿和HCC，并且IVIM和DWI比其他直方图参数具有更好的诊断价值。

2.2影像组学用于术前MVI的预测

微血管侵犯（MVI）作为早期复发一个重要的独立预测因子，MVI的存在提示肿瘤具有较强的生物学侵袭性，可使 HCC 的复发率增加 4 倍以上[8]。然而，传统 MVI 是在术后诊断出来的，它被定义为门静脉、肝静脉或大囊血管内存在肿瘤 [9]。一些研究已经开发出影像组学模型来预测术前 MVI。徐等人[10]通过从 Gd-EOB-DTPA 增强 MRI 的瘤内和瘤周区域提取影像组学特征，并在此基础上构建了一种用于预测 MVI的成像模型。他们的研究结果表明，模型的接受者操作特征曲线下面积（AUC）为0.85，显示出良好的术前MVI预测性能。此外，张等人基于术前多模态 MR 图像提取影像特征，并结合 HCC 患者的临床特征和定性影像特征构建 MVI 预测模型。其组合模型验证队列的AUC达到了0.858，高于单个放射组学特征构建的模型验证队列的AUC（0.820），表明组合模型具有更高的预测效果。

2.3影像组学用于手术切除后复发和预后的预测

尽管手术切除仍然是早期 HCC 患者的主要治疗方法。然而，肿瘤复发仍是术后死亡的主要原因，术后 5 年复发率接近 70%。因此，若能在术前准确评估高危复发患者，可有效地指导手术管理、术后监测及治疗干预。郑等人[11]证明在基线CT上测量的影像组学评分可以对HCC接受肝切除术的患者的预后进行一定的评估。他们得出的结论是，该评分可能是对当前分期系统的补充，并有助于对孤立性HCC患者的个体化治疗提供帮助。Zhao等人[12] 在mp-MRI基础上开展的另一项影像组学研究，通过在T1WI、T2WI、 DWI、CE-MRI等影像上提取特征并构建模型，并对部分肝切除术后 HCC 患者进行个体化预测，该方法表现出良好的鉴别、校准和临床实用性。综合影像组学评分和临床病理学-放射学 （CPR） 风险因素的组合列线图显示出比单独的 CPR 和放射组学模型更好的辨别力和临床效用（AUC：分别为 0.873和0.742）。

2.4影像基因組学在肝癌中的应用

随着影像基因组学的发展，也有一系列基于肝癌的影像基因组学文献发表。Segal等2007年报道发现原发性肝癌许多基因表达谱均与其影像学特征密切关联，28个影像学特征的不同组合可反映出包含细胞增殖、肝脏合成功能和患者预后等信息的大部分基因表达情况;还发现预测任意一个基因表达变化平均需要3个影像学特征，而任何情况下均不会需要超过4个影像学特征。Azusa Kitao等2015年也发现HCC的术前MRI影像上表现为肝胆期MR增强扫描增强比较高（CNR较高）和弥散加权成像高的ADC，提示HCC出现β连环蛋白基因突变，肿瘤分化程度较高。随后Segal等2017年的一项研究发现肝癌患者术前CT或MRI影像上变现有“令人担忧”的影像学特征，如肿瘤大小、肿瘤边缘不光滑、瘤周强化和影像特征表现“内部动脉”的存在和“低密度晕”的缺失，在预测肝癌中的MVI 方面有很高的准确性。证明了影像基因组学的可行性。

3. 挑战与展望

尽管放射组学和深度学习在肝癌领域取得了令人鼓舞的成就和进展，但先前的研究也提出了一些局限性和挑战。首先，一个重要的挑战是确保学术界能够获得高质量的影像与临床资料，其中包括制定并推广标准影像和临床数据采集协议。其次，图像分割耗时较长也是另一个重要的问题。在这种情况下，自动或半自动分割工具有可能可以使这个过程得到优化，并最终改善其在临床上的接受程度。最后，目前的大多数研究都是回顾性的，单中心的，样本数量少，且缺乏统一的标准和外部验证。因此，在肝癌的进一步研究中，迫切需要前瞻性设计、多中心、大样本的研究，以及贯穿整个工作流程的标准化成像及图像采集方案。

综上所述，放射影像学在肝癌的检测和分类、评估侵袭行为以及预后和生存预测等方面具有巨大的潜力。未来，随着成像标准化协议的普及，以及机器学习和多中心数据融合技术的发展，拥有高效、无创等优势的影像组学方法将带动肝癌进入精准治疗阶段，更大程度的提高肝癌的临床诊疗效果。

参考文献：

1. Sung， H. et al. Global Cancer Statistics 2020： GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA A Cancer J Clin 71， 209–249 （2021）.

2. Bruix， J.， Gores， G. J. & Mazzaferro， V. Hepatocellular carcinoma： clinical frontiers and perspectives. Gut 63， 844–855 （2014）.

3. Lambin P， Rios-Velazquez E， Leijenaar R， et al. Radiomics： extracting more information from medical images using advanced feature analysis. Eur J Cancer. 2012 Mar;48（4）：441-6. doi： 10.1016/j.ejca.2011.11.036. Epub 2012 Jan 16. PMID： 22257792; PMCID： PMC4533986.

4. O’Connor， J. P. B. et al. Imaging biomarker roadmap for cancer studies. Nat Rev Clin Oncol 14， 169–186 （2017）.

5. Zhu， W.-S.， Shi， et al. Radiomics model based on preoperative gadoxetic acid-enhanced MRI for predicting liver failure. WJG 26， 1208–1220 （2020）.

6. Gillies RJ， Kinahan PE， Hricak H. Radiomics： Images Are More Than Pictures， They Are Data. Radiology （2016） 278：563–77. doi： 10.1148/radiol.2015151169

7. EASL Clinical Practice Guidelines . Management of Hepatocellular Carcinoma. J Hepatol （2018） 69：182–236. doi： 10.1016/j.jhep.2018.03.019

8. Lim KC， Chow PK， Allen JC， et al. Microvascular invasion is a better predictor of tumor recurrence and overall survival following surgical resection for hepatocellular carcinoma compared to the Milan criteria. Ann Surg. 2011;254（1）：108-13.

9. R-P M， Luong TV， Andreana L， et al. A systematic review of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma： diagnostic and prognostic variability. Ann Surg Oncol. 2013;20（1）：325-39.

10. Feng ST， Jia Y， Liao B， et al. Preoperative prediction of microvascular invasion in hepatocellular cancer： a radiomics model using Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI. Eur Radiol. 2019.

11. Zheng BH， Liu LZ， Zhang ZZ， et al. Radiomics score： a potential prognostic imaging feature for postoperative survival of solitary HCC patients. BMC Cancer 2018;18：1148.

12. Zhao Y， Wu J， Zhang Q， et al. Radiomics Analysis Based on Multiparametric MRI for Predicting Early Recurrence in Hepatocellular Carcinoma After Partial Hepatectomy. J Magn Reson Imaging. 2021;53：1066-1079.