电压门控钙通道α2-δ亚基配体治疗纤维肌痛综合征的研究进展

陈新宇,胡 淼，张 淑，吴士文

0 引言

纤维肌痛综合征(Fibromyalgia syndrome,FMS)是一种常见的慢性疼痛性疾病,全球平均患病率为2.7%,其中女性平均患病率为4.2%,男性为1.4%[1]。FMS以慢性广泛性疼痛为核心特征,伴有疲劳、抑郁、睡眠障碍和认知功能下降等一系列躯体和心理症状。研究发现，91.6% FMS患者的症状严重程度为中度至极重度,高达73.2%的患者可出现中度至重度残疾,给患者及家庭乃至全社会带来了沉重的经济和精神负担[2]。

目前,针对FMS的治疗为药物治疗和非药物治疗相结合的方式[3],治疗药物主要包括抗抑郁药、抗惊厥药和非甾体类抗炎药等。其中,电压门控钙通道α2-δ亚基配体(Voltage-gated calcium channel α2-δ ligands,VGCCα2-δ L)如普瑞巴林(Pregabalin,PGB)和加巴喷丁(Gabapentin,GPT)在疼痛管理中发挥着越来越重要的作用。而该类药物的第三位成员米罗巴林(Mirogabalin,MGB)目前正处于临床试验中,用于治疗FMS、糖尿病周围神经痛及带状疱疹后神经痛。本文对目前已有的3种VGCCα2-δ L(PGB、GPT和MGB)的作用机制、临床应用及研究现状进行综述。

1 VGCCα2-δ L在FMS治疗中的作用机制

电压门控钙通道α2-δ亚基是电压门控钙通道(VGCC)的胞外辅助亚单位,表达于整个中枢神经系统,该复合体通过增加细胞内钙离子浓度来影响兴奋性神经递质(如谷氨酸和P物质)的释放[4]。电压门控钙通道α2-δ亚基有4种亚型,α2-δ亚型1和2是PGB、GPT及MGB的高亲和力结合位点。α2-δ-1 亚基在骨骼肌和心肌以及脊髓、小脑、海马和大脑皮质中高度表达,而α2-δ-2亚基在小脑中高度表达,在延髓、海马及纹状体中中度表达[5-6]。

FMS的病因与发病机制目前尚不明确,中枢神经系统、神经递质、自主神经系统、激素分泌、免疫系统、遗传学、精神病学等均可能与其相关。其中,中枢敏感化和各种神经递质的参与是FMS的重要发病机制。中枢敏感化主要由位于脊髓背角突触后膜的N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)介导。近期有研究指出，电压门控钙通道α2-δ亚基可通过对NMDAR的异构化作用来调节NMDAR的运输和表达,而电压门控钙通道α2-δ亚基配体被证明能够抑制该复合体的活性[7]。同时,研究发现，FMS患者调节脊髓下行抑制疼痛的途径受到损害,VGCCα2-δ L可作用于这一过程从而降低中枢敏感化的程度[8-9]。发生神经性疼痛时,α2-δ亚基在周围背根神经节神经元以及脊髓背角神经元中存在过度表达,VGCCα2-δ L可干扰α2-δ亚基的上调减少钙离子内流,并促进电压门控钙通道与突触前兴奋性神经递质释放机制的相互作用,进而导致兴奋性神经递质的释放减少[8-9]。既往有研究报道,VGCCα2-δ L可通过抑制由星形胶质细胞分泌的凝血酶敏感蛋白1的活性来减少兴奋性突触的形成[10]。

此外,睡眠是与慢性疼痛显示出重要双向关系的行为,睡眠数量和质量的中断常与慢性疼痛的发展密切相关,尤其与FMS的中枢敏感化相关[11-13]。VGCCα2-δ L可促进慢波睡眠的改善,这一过程可能有助于降低中枢敏感化[14],部分假说认为，普瑞巴林在治疗FMS方面的成功可能与这一现象有关[15]。

电压门控钙通道α2-δ亚基配体的药代动力学有一些共同的特点：①与血浆蛋白结合不明显。②主要通过肾脏代谢,几乎不与其他药物发生相互作用,当患者肌酐清除率≤60 ml/min时,必须适当调整药物剂量。配体与受体结合动力学分析显示,PGB和GPT与α2-δ-1亚基的解离速率相似,而MGB与α2-δ-1解离的速度较慢,具有更持续的镇痛效果,因而成为一种具有潜力的治疗选择[16-17]。需要注意的是,2019年12月美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)发出警告,GPT或PGB与中枢神经系统抑制类药物合用时，或可导致严重呼吸抑制。

2 PGB治疗FMS

2.1 单一治疗 PGB在2007年6月被FDA批准成为首个治疗FMS的药物,随后在日本等37个国家获批用于FMS的治疗[18]。既往大量的研究证实，PGB对于FMS有较好的疗效,但在临床使用剂量、给药频次以及剂型方面存在一定差异。

FDA推荐的PGB治疗FMS的起始剂量为150 mg/d,依据疗效、耐受性及患者的肌酐清除率,剂量可在1周内增加至300～450 mg/d。欧洲批准的PGB治疗中枢和外周神经病理性疼痛的剂量范围是150～600 mg/d。近10年来,一系列的随机对照临床试验研究表明,PGB用于治疗FMS时,最大剂量应≤600 mg/d,300～450 mg/d是一个比较推荐的剂量范围,能有效缓解疼痛、改善睡眠质量和躯体功能状态[18-26]。

日本有一项研究表明，PGB 300 mg/d或450 mg/d治疗FMS疗效差异无统计学意义[23]。至今没有关于中国人群PGB治疗FMS量效关系的报道。

在给药频次方面,2014年一项多中心随机双盲临床试验表明，150 mg 2次/d或300 mg 每晚1次PGB治疗FMS，在疗效和不良反应方面没有显著差异[27]。而过去有研究指出,对于慢性疾病患者,给药频率从每日多次减少到每日1次，能明显提高患者的依从性,从而使患者获益增加[28],因此，将每晚1次服药作为一种临床给药方式。

关于剂型,目前PGB有控释片(Controlled-release,CR)和速释片(Immediate-release,IR)2种剂型。控释片(PGB-CR)于2017年被FDA批准使用,每日仅需1次服药。虽已有的研究表明两者的疗效和安全性相似[27-29],目前尚缺乏PGB-IR与PGB-CR 2种剂型头对头(Head to head comparative trial)的疗效和安全性研究。

2.2 联合治疗 FMS具有与其他疾病高度共病的特点,使得单一疗法常常疗效有限。目前没有一种药物可以控制所有FMS症状。症状多样化的患者需要使用1种以上的药物才能实现症状改善,不同作用靶点的药物组合可能会提供更好的疗效[30]。近年来,与PGB联合治疗FMS的药物主要有5-羟色胺受体拮抗剂和再摄取抑制剂(Serotonin agonist/reuptake inhibitors,SARIs)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂(Selective serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs)、奎硫平、α-硫辛酸和非甾体抗炎药(Nonsteroidal anti inflammatory drugs,NSAIDs)等。目前还没有足够支持性的证据证实NSAIDs治疗FMS有效,故二者联用的研究很少,α-硫辛酸与PGB联用治疗FMS的随机临床试验研究成果尚未发表[31],本文就抗抑郁类代表药物进行探讨。

目前与PGB联用治疗FMS的SARIs类药物是曲唑酮,它是一种5-羟色胺受体拮抗剂和再摄取抑制剂,具有较强的镇静作用,小剂量的曲唑酮常用于改善FMS患者的睡眠质量[32],因此，曲唑酮可能是PGB疗效的补充。Calandre等[33]研究表明,患者在前12周接受曲唑酮治疗,从第13周开始在曲唑酮的基础上加用PGB,与单用PGB相比，疼痛达到中度至实质性缓解的患者人数显著增加。贝克抑郁量表(Beck depression inventory,BDI)评分、匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)在添加PGB后均有显著改善。

帕罗西汀是一种SSRIs类药物,与PGB联用耐受性较好,为改善FMS患者的系列躯体症状及抑郁状态提供了一种有效的方法。一项为期6个月的随机对照试验分别比较了PGB与阿米替林、文拉法辛和帕罗西汀联合治疗FMS患者的疗效差异,主要终点疗效指标为躯体症状量表-8评分(Somatic Self-rating Scale-8,SSS-8)和流行病学研究中心抑郁量表(Center for Epidemiological Survey,Depression Scale,CESDS)评分，结果显示,与其他治疗组相比,PGB联合帕罗西汀组在开始用药10周后CESDS评分显著降低,SSS-8评分在18周之后也表现为显著下降,同时药物耐受性明显提高。患者的生活满意度、情绪和睡眠质量均有明显改善,口干和血压升高的发生率也较低,但相对增加了体重增加的发生率[34]。

SNRIs类药物通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取,提高大脑内这2种神经递质的浓度,从而增强2种神经递质在疼痛敏感程度及情感调节方面的作用[35-36]。目前与PGB联用治疗的SNRIs类代表药物有度洛西汀、米那普仑及文拉法辛,三者疗效有一定的差异。Gilron等[37]通过一项随机对照试验比较了PGB-度洛西汀联合疗法与单一疗法的疗效差异,结果表明，对于主要结局指标每日疼痛强度的改善,联合疗法显著优于单纯PGB组,与度洛西汀组无明显差异,安全性评估显示联合用药组与单一用药组耐受性无明显差异。米那普仑(Milnacipran,MLN)是美国FDA批准用于FMS治疗的首选药物之一,Mease等[38]进行的一项随机开放研究,对PGB治疗无效的FMS患者加用米那普仑,结果显示，联合用药组患者的整体变化印象(Patient Global Impression of Change,PGIC)评分、视觉模拟评分(Visual Analogue Scale/Score,VAS)改善均显著优于PGB组,且不良反应发生率低于MLN组。为了进一步研究PGB联用MLN治疗FMS的疗效和安全性,目前一项随机对照临床试验已经注册开展,尚处于研究阶段[39]。文拉法辛是一类苯乙胺衍生物,具有抗抑郁作用,已有的研究表明，文拉法辛对于FMS具有一定疗效[40],但目前评估PGB联合文拉法辛治疗FMS疗效的研究都受到样本量小、剂量不一致、缺乏安慰剂对照或缺乏盲法的限制。PGB与文拉法辛联合用药的有效性和安全性仍有待进一步研究。

2.3 不良反应 普瑞巴林的常见不良反应主要包括嗜睡、头晕、体重增加、平衡障碍、便秘、周围性水肿等,这些不良反应大多数是一过性的,停药后可逆,且与剂量相关[43]。其中,头晕和嗜睡是最常见的不良反应,在治疗后1周发生率最高。除体重增加外,许多不良反应在第1个月内就已经消退,因此在治疗期间建议定期进行体重监测[26]。

对于孕期使用普瑞巴林的安全性,目前没有明确证据表明孕期接触普瑞巴林与不良妊娠结局有关,但一些研究指出可能存在潜在的风险[44]。在肾功能衰竭和生理性肾清除率下降的患者(如老年患者)中使用普瑞巴林时,应谨慎选择起始剂量和调整剂量,必要时可通过监测血药浓度来判断患者是否产生中毒反应。既往有报道，慢性肾功能不全的患者接受PGB治疗时出现肌阵挛,发生的风险随剂量增加而增高。这属于一种可逆的药物不良反应,可通过停药、血液透析或改善肾功能来解决[45-46]。

3 GPT治疗FMS

GPT于1977年合成,是一种γ-氨基丁酸(GABA)的结构类似物,在1993年开始用于治疗难治性癫痫。加巴喷丁如今已被广泛许可用于治疗神经性疼痛,尚未获准用于治疗FMS,但因部分FMS患者使用治疗神经性疼痛的药物后症状缓解而被广泛使用。

GPT在英国获许可用于治疗成年人周围和中枢神经性疼痛时,每日剂量最高为3.6 g,以片剂或胶囊剂形式口服,但有时以口服溶液形式给药。加巴喷丁治疗可以300 mg/d的剂量开始,根据患者的个人反应和耐受性,可每天增加300 mg的剂量,直至出现疼痛缓解或不良反应难以耐受。2017年Cochrane数据库中1篇研究加巴喷丁治疗成人FMS疗效的系统综述指出,1 200～2 400 mg/d加巴喷丁治疗FMS，能为部分患者缓解疼痛症状,且一般耐受性良好[47]。

为了改善加巴喷丁在生物利用度、非线性吸收及半衰期短等方面的缺陷,加巴喷丁缓释剂被研发,目前已被FDA批准用于治疗不宁腿综合征及带状疱疹后神经痛。它是利用胃滞留技术研制的一种新型长效加巴喷丁制剂,每晚服用1次,可在胃内滞留约10 h,在此期间的稳定释放确保了它的最大吸收,且不会使参与其主动转运的膜受体达到饱和。除药代动力学优势外,加巴喷丁缓释剂每天给药1次,提高了患者服药的便利性和依从性,同时由于每日剂量的减少,发生不良反应的风险也会降低。研究结果表明,加巴喷丁缓释剂能有效减轻FMS疼痛,并显著改善睡眠质量和躯体功能状态[48]。

加巴喷丁治疗FMS的不良反应主要有头晕、镇静、视物模糊和体重增加,其中体重增加与安慰剂组差异无统计学意义[49]。

4 MGB治疗FMS

MGB是一种新型的选择性α2-δ亚基配体,在2019年1月被日本批准用于治疗周围神经病理性疼痛。它的特点是与α2-δ亚基有强大的结合亲和力,并且与α2-δ1亚型的解离速率较与α2-δ2亚型的解离速率慢(解离半衰期分别为11.1 h和2.4 h,而普瑞巴林为1.4 h)。这些独特的结合特性可能扩大了其作用于中枢神经系统的安全范围，并产生了更持久的镇痛效果[50]。在纤维肌痛动物模型(ICS模型和Sluka模型)中,MGB表现出强大而持久的镇痛效果,并具有改善焦虑的潜力[51-52]。

2019年1月,根据在糖尿病周围神经痛及带状疱疹后神经痛患者中进行的试验,日本批准米罗巴林片(Tarlige：2.5、5、10、15 mg)用于治疗周围神经性疼痛。成人的初始剂量是5 mg,2次/d,然后逐渐增加到15 mg,2次/d;根据年龄和症状,剂量可增加或减少。对于老年患者或肾功能不全的患者,米罗巴林的剂量和给药间隔需要调整,建议谨慎给药。当与劳拉西泮或酒精合用时,没有明显的药代动力学相互作用,但药物的中枢神经系统抑制作用可能会增强[53]。

在3项MGB治疗FMS的随机对照研究中,15 mg/d或30 mg/d的MGB对于FMS患者疼痛降低程度与安慰剂组差异无统计学意义。安全性数据表明,大多数FMS患者对MGB的耐受性良好,同时对次要疗效指标的分析表明,MGB可能对FMS的其他症状有明显作用,特别是睡眠障碍和疲劳问题[54]。目前,仍有3项大样本、多中心的随机临床试验研究(NCT02146430;NCT02187159;NCT02187471)正在进行中。

由于MGB仍在进行Ⅲ期临床试验,有关其安全性的信息有限。首次发表的MGB试验是在患有糖尿病性周围神经痛的患者中进行,结果表明,MGB与上述2种电压门控钙通道α2-δ亚基配体的2个主要不良反应相同,即头晕(7.6%)和嗜睡(5.1%),均呈现剂量相关性,其余不良反应发生率均小于5%。在这项试验中,仅1例患者(米罗巴林15 mg/d的接受者)出现了严重的不良反应,丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和总胆红素急性升高,在最后一次给药后6～14 d消失[55]。

5 结论

目前,VGCCα2-δ L为治疗纤维肌痛综合征的主要药物之一,具有较好的疗效,且耐受性及安全性良好。在应用此类药物时,应根据患者的临床表现为患者选择正确的剂量与剂型,合理的给药频次,预防和减少不良反应,从而有效缓解疼痛,改善临床症状,以期最大限度提高患者的生活质量。对于单独用药效果不佳或不良反应较明显的患者,可以将联合用药作为一种治疗选择。随着研究的不断发展,研究者对FMS的发病机制、α2-δ亚基配体的药理机制、α2-δ亚基与神经性疼痛发生机制的关系等内容会有进一步的认识和理解,对α2-δ亚基配体的使用会有更合理的指导。