牙周炎与抑郁症的相关性研究进展

范凯健,曹丰弟,王丽彬,李红梅,张 晔

0 引言

牙周炎是一种由口腔多细菌感染引起的慢性疾病,影响了全球近50%的人口,并且是成年人中最普遍的炎症性疾病[1-2]。牙周炎不仅是口腔局部炎性疾病,而且可通过促炎性细胞因子的释放和牙周致病菌[如:牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis,PG)]的侵袭引起低度性全身性炎症[3]。目前的研究显示,炎症与抑郁症密切相关,但仍未确定炎症与精神疾病的相互联系[4]。抑郁症是一种以高发病率为特征的心理疾病,且发病率正逐年上升[5-6]。多项横向研究发现牙周炎与抑郁症之间存在正相关[7-8]。但是,这两种疾病之间的联系和相关机制仍然未知。本文将描述牙周炎和抑郁症之间的相互联系及可能的作用机制。

1 炎症与抑郁症

抑郁症和炎症相互影响,抑郁促进炎症反应,炎症促进抑郁,对健康有明显的影响。炎症加剧是许多疾病和全身性疾病的特征,包括风湿性关节炎、慢性疼痛等,这些疾病中都存在促炎性细胞因子的高表达[8]，具有增加抑郁的风险[9]。因此,周围组织的持续性低度炎症可能是抑郁症和其他合并症的常见致病因素。越来越多的证据表明,抑郁症与炎症相互影响，从而促进疾病发展[10]。炎性细胞因子通过影响多种与情绪有关的信号通路而诱发抑郁症状。炎性信号转导的改变会调节神经递质的代谢,损害神经元健康，从而改变与情绪相关的大脑区域的神经活动[9]。在一项临床荟萃分析中发现,抑郁症患者与正常人群中促炎性细胞因子的表达有明显差异性,如白介素1(Interleukin 1,IL-1)等[11]。研究人员通过体外细胞实验还发现,炎性细胞因子通过激活色氨酸-尿氨酸途径导致神经毒性的N-甲基-d-天冬氨酸谷氨酸激动剂喹啉酸和3-羟基尿氨酸合成,从而增强氧化应激,并导致神经退行性病变[12]。而神经退行性病变,尤其是在晚期,是抑郁症的主要表现。因此,炎症与抑郁症存在密切联系。后续研究人员通过体内研究也验证了这一观点。Dantzer等[13]使用脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)全身给药,引起周围免疫系统的急性而短暂的激活,并表现出抑郁样行为。Kubera等[14]在小鼠身上反复和间歇性注射LPS，共4个月,导致小鼠出现慢性快感缺失，从而诱发长期抑郁样行为。由此可见,促炎性刺激可以诱导抑郁样行为,但是其如何调节神经传递从而改变行为的机制尚不明确。

目前,研究者假定了3条全身免疫系统与大脑之间的传递途径[14-16]。第1条途径是神经途径,细胞因子通过该途径直接激活初级传入神经,例如迷走神经。Bluthé等[17]研究发现,膈下迷走神经切断术阻断了LPS诱导的大鼠疾病行为,但不影响LPS诱导的外周促炎性细胞因子的合成。第2种途径是涉及脉络丛和周围器官的体液途径,缺乏完整的血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)。这些区域可能是促炎性细胞因子通过扩散进入脑实质并引起脑功能重要下游信号转导的改变[18]。第3条途径是细胞途径,全身性炎症与脑内皮细胞(Cerebral endothelial cells,CECs)的活化以及单核细胞的增加有关[18]。全身性促炎细胞因子激活表达TNF-α和IL-1β受体的CEC,进而向紧邻CEC的血管周围巨噬细胞发出信号[9]。这些血管周围巨噬细胞随后与小胶质细胞连通,从而导致小胶质细胞活化。活化的小胶质细胞不仅分泌促炎细胞因子,还分泌蛋白酶和趋化因子,如单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)。MCP-1将单核细胞募集到运动皮层、海马区和基底神经节区域,而这些区域是大脑中涉及行为控制的区域[16]。

一旦促炎性细胞因子信号从外周传递至大脑,它们可能会影响与抑郁症相关的主要功能区域,如基底神经节等[17]。小胶质细胞是大脑中的免疫细胞,与神经炎症有紧密联系。细胞因子激活的小胶质细胞会促进促炎细胞因子的分泌,从而激活吲哚胺-2,3-二加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)。IDO可以催化饮食中的色氨酸转化成尿氨酸,从而减少合成5-羟色胺和褪黑激素所需的色氨酸并导致抑郁症状。多项动物研究表明,通过全身性LPS注射激活小胶质细胞的小鼠表现出抑郁样行为[19-21]。此外,多项动物研究也表明,活化小胶质细胞进行药物抑制可以明显改善抑郁样行为。Henry等[21]研究发现,小鼠服用米诺环素后可降低LPS诱导的小胶质细胞中促炎性细胞因子表达,从而改善快感缺乏症。 Wang等[22]研究发现,米诺环素给药后完全抑制了强迫游泳试验(Forced swimming test,FST)和野外试验中小胶质细胞的增加和激活,并减少了慢性轻度应激诱导的抑郁样行为。因此,小胶质细胞可能是治疗抑郁症的相关靶细胞。

2 炎症和牙周炎

牙周炎是狭义上的牙周病(不含牙龈病),是发生于牙支持组织的感染性疾病,由菌斑微生物生态系与自身免疫的失衡所致,同时受遗传和后天获得性因素影响,是一种复杂的多因素疾病。第四次全国口腔健康流行病学调查报告指出，在2005-2015年,中老年人牙周健康率明显下降,牙龈出血、深牙周袋的检出率和检出牙数明显上升。临床上以出血、溢脓、牙周袋形成、附着丧失、牙齿松动或脱落为主要症状,是破坏咀嚼器官最主要的疾病。

2.1 局部炎症 目前牙周炎发生的具体作用机制仍未明确,口腔细菌作为牙周炎发生的重要因素,启动了牙周炎的初期炎症过程(非特异性免疫)。牙周炎的病损多局限于牙龈及结合上皮上部较表浅处,镜下多为粒细胞浸润。中性粒细胞是抗菌的第一道防线,尽管在杀灭及吞噬细菌的同时分泌胶原酶,引起牙周组织基质降解,但对牙周组织中的免疫细胞功能亦有影响,此时若宿主防御功能旺盛或(并)得到适当治疗,病变可静止或修复,镜下表现为牙周组织修复表征。综上,由细菌及中性粒细胞引发的组织损伤只是表浅的,而因易感性差异引发的免疫反应才是造成牙周组织进一步损伤的根源。初期炎症激活多种防御细胞,释放大量的炎症因子,造成牙周组织的继发损伤(特异性免疫)。研究表明，牙周炎病损组织中IL-1升高,IL-1可诱导金属蛋白酶产生,促进牙周基质降解;IL-1可分解、代谢、诱导PGE2合成,活化破骨细胞及通过介导IL-6诱导破骨细胞的形成,促进骨吸收。IL-8可强力趋化中性粒细胞以及淋巴细胞巨噬细胞,在牙周炎的发生发展中至关重要。TNF-α可增强血管的通透性,促进金属蛋白酶和PGE2分泌,在牙周炎病理过程中具有促炎作用。IFN-γ可上调TNF-α和IL-1β的表达水平,亦可刺激破骨细胞的形成，促进骨吸收。这些病理过程会破坏牙周膜、牙骨质、牙槽骨,最终导致牙脱落。因此，易感性是牙周炎发展及加重的决定因素。见图1。

2.2 牙周炎与全身疾病 牙周膜为致密的结缔组织,但牙周炎并非单一的局部结缔组织病。在关注局部炎症的同时,牙周炎与全身疾病的关系亦是病因学研究中的一个重点,牙周炎与全身健康或疾病密切关联。见图2(以糖尿病为例)。

2.2.1 遗传背景 尽管疾病表型不同,但在基因分子水平上诸多疾病与牙周炎有着相似的遗传背景。近年来，多数学者认为，炎症反应是冠心病的重要病因。亦有研究表明，冠心病与牙周炎具有一定的相关性[23-25]。IL-1、IL-6基因的多态性与牙周炎或冠心病的易感性高度相关[26]。亦有报道，基因的多态性可通过影响免疫反应,进而在牙周炎及类风湿性关节炎的发生发展中发挥着重要作用[27]。在类风湿性关节炎的研究中，最主要的基因组区域为主要组织相容性复合物基因位点,其中,具有共同抗原表位的HLA-DRB1 等位基因是RA证据充分的危险因素。牙周炎中PPAD酶的瓜氨酸化可促进宿主自身的抗原表位与RA相关的 HLA 基因型相互结合[28],从而影响RA病情发展。

图1 牙周免疫

图2 牙周炎与糖尿病的关系

2.2.2 病原微生物 流行病学研究表明，牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌和放线杆菌及其代谢产物,如脂多糖、热休克蛋白均能促进动脉粥样硬化的发展[29]。Schenkein等[30]认为，牙周病损中的细菌可能在动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)病损中起始动和促进作用。Aoyama等[31]的临床试验研究结果显示，老年冠心病患者血清中抗牙龈卟啉单胞菌抗体和抗中间普氏菌抗体的水平高于同龄无冠心病者。阿尔茨海默症(Alzheimer′s disease,AD)患者与非AD患者脑中的牙周致病菌及其毒力因子存在显著差异。牙周炎可通过增加促炎细胞因子水平导致AD进展,并可导致微生物从牙菌斑生物膜入侵到脑[27]。牙龈卟啉单胞菌不仅能侵入口腔,还能从牙周袋的上皮渗透,进入血液,诱发内毒素和外毒素的释放感染脑组织[32]。 糖尿病与口腔菌群间的关系仍存在争议[33-34],但有研究表明，牙龈卟啉单胞菌增多与糖尿病患者血糖升高相关[28]。长期糖尿病患者由于机体长期处于高血糖的状态,机体抗感染的能力出现异常,牙周袋中的致病菌数目的增多使得原本的牙周组织更容易发生炎症或者使原本的牙周炎加重[35]。

2.2.3 共性病理表现 类风湿性关节炎与牙周炎在病理上均表现出炎性细胞浸润、软组织肿胀,进而出现骨组织破坏。IL-1、IL-6和TNF-α在牙周炎和糖尿病的发生发展中均是重要的炎症因子[36]。IL-1是糖尿病患者细胞凋亡的关键细胞因子,阻断IL-1可解除胰岛素B细胞的抑制功能,使患者血糖水平得到改善[37-38]。体内研究亦发现，IL-6受血糖调控,高血糖可促进IL-6的分泌,进而促进杀伤T淋巴细胞的激活,此作用与其他细胞毒性共同作用,最终可导致胰岛素B细胞凋亡[30]。另一方面，高浓度的血糖可诱导IL-6产生促骨吸收的作用。在糖尿病状态下TNF-α浓度升高可促进系膜因子产生自由基,最终造成细胞内膜损伤。TNF-α亦能促进系膜细胞产生前列腺素，在糖尿病微血管损伤中可能起着重要作用[31]。

3 牙周炎和抑郁症

最近的临床研究表明,牙周炎也是神经炎性和退行性疾病的危险因素,如抑郁症等[39]。牙周炎患者的抑郁症状与牙周炎的进展密切相关。抑郁样行为可以通过改变与健康相关的行为得到改善,如口腔卫生的管理等[40]。另外,随着牙周炎的慢性化,抑郁症的发生率也会增加[41]。一项为期10年的随访人群队列研究显示,牙周炎组的抑郁发生率明显高于非牙周炎组[6]。该研究还表明,除了糖尿病、酗酒和癌症之外,牙周炎也是抑郁症的一个独立危险因素。

社会和心理健康被认为与牙周炎和抑郁症发展密切有关。牙周炎可能会通过口臭等社会心理影响(例如羞耻、尴尬)而增加患抑郁症的风险[42]。此外,牙周和牙槽骨的炎性破坏还会影响患者的生活质量。牙周炎影响咀嚼,并损害自身形象和自尊心[43]。目前,牙周炎引起抑郁的生物学机制有2种可能性：①与牙周炎有关的全身性炎症引起的神经炎症;②牙周病原体及其炎性产物直接侵入脑内引起的神经炎症。在牙周袋内,细菌存在于分层的生物膜中。因此,牙周袋发炎可能是炎症和病原体介导物的重要来源[44]。在牙周炎中,大约85%的细菌为革兰阴性菌,这些细菌能够侵袭完整的袋内上皮,因此，牙周细菌及其产物可以进入循环系统[45]，导致菌血症和细菌产物的全身传播。PG是牙周炎中最常见的革兰阴性厌氧菌,它会产生LPS，从而损害局部牙周组织,并通过全身循环影响许多其他器官[46]。Gomes等[47]研究发现,与正常人群和没有抑郁症的牙周炎患者相比,患有慢性牙周炎和抑郁症的患者根管中LPS水平显著增加。因此,LPS表达水平的增加可能与牙周炎和抑郁症密切相关。LPS可以诱导多种促炎性细胞因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α),而这些细胞因子也会进入全身循环[48]。Frister等[49]研究发现,全身注射LPS可通过基质金属蛋白酶的异常激活来分解血脑屏障。因此,还可以推测,牙周炎引起的LPS全身性传播在一定程度上破坏了血脑屏障,导致病原体及其炎性产物进入大脑并直接引起神经炎症。脑源性神经营养因子(Brain derived neurotrophic factor,BDNF)是神经营养蛋白家族中的重要成员,并且在神经元网络的形成和可塑性中起关键作用。神经营养因子的减少会使大脑无法适应环境刺激,从而导致抑郁症的发作。有报道,抑郁症患者血清中的BDNF水平降低,而用抗抑郁药治疗后BDNF水平显著升高[50]。Wang等[51]研究发现,PG可以通过下调星形胶质细胞中，p75NTR介导的BDNF成熟来诱导抑郁症的发展。Calabrese等[52]研究发现,炎性细胞因子可以降低脑源性BDNF的表达，从而产生神经源性作用。综上,牙周炎可能会通过全身炎症影响周围神经与大脑之间的传导途径诱导神经炎症,从而促进抑郁症的发生发展。

4 抗牙周炎和抑郁症的治疗药物

基于炎症在牙周炎和抑郁症中的联系和重要性,越来越多的抗炎药物被尝试用来治疗牙周炎合并抑郁症的患者。抗抑郁药具有抗炎功能,在牙周炎患者中作为治疗措施越来越引起研究人员的兴趣。Breivik等[53]研究发现,在嗅球切除并伴有牙周炎的抑郁症大鼠中,三环类抗抑郁药噻奈普汀的使用降低了牙周炎的严重性并改善了与抑郁相关的行为。 Bhatia等[54]的一项横向临床研究发现,抗抑郁药氟西汀的摄入与慢性牙周炎的探查出血减少和临床抑郁症患者的依恋减少有显著关联。然而,不是所有的抗抑郁药物都能明显改善牙周炎。Carvalho等[55]研究发现,在文拉法辛治疗的抑郁症大鼠中,低剂量组无明显治疗效果,高剂量组甚至加重了牙槽骨丢失(Alveolar bone loss,ABL)现象。总体而言,目前结果表明,除文拉法辛外,抗抑郁药治疗可改变应激反应系统的反应能力并调节对牙周炎的敏感性。因此,抗抑郁药可能会成为预防和治疗牙周炎的有效措施。

5 总结

越来越多的证据表明,周围组织的感染和持续性低度炎症是造成抑郁症的可能病理生理机制。全身性炎症可引起神经炎症,从而诱发抑郁行为。尽管多项临床研究表明牙周炎与抑郁之间存在着密切关系,但牙周炎是导致抑郁的危险因素这一观念仍然是一种假设。因此,牙周炎和抑郁之间的联系仍然需要大量的基础和临床研究来证实。