恩替卡韦相关的中毒性表皮坏死松解症1例报告并文献复习

鲁 瑞， 耿晓珍， 党双锁， 王文俊

西安交通大学第二附属医院 感染科， 西安 710004

恩替卡韦是目前治疗HBV感染的一线用药，不良反应少见且多属轻微[1]。中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)是一种罕见的严重皮肤反应，绝大多数由药物引起[2]。本文报道1例恩替卡韦相关的TEN，此前类似病例国内外仅报道1例[3]。同时，本文对恩替卡韦相关的皮肤不良反应作一文献复习。

1 病例资料

患者男性，26岁，农民，因“皮疹伴发热10 d”于2019年4月16日收入本院皮肤科。10天前于外院住院治疗乙型肝炎期间出现躯干和四肢红色甲盖至儿掌大小红斑，伴发热，体温达39.5 ℃。皮疹出现1个月内曾服用恩替卡韦分散片(0.5 mg，1次/d)，静脉滴注还原型谷胱甘肽(1.8 g，1次/d)、多烯磷脂酰胆碱(20 mL，1次/d)、复方甘草酸苷(160 mg，1次/d)、丁二磺腺苷蛋氨酸(1 g，1次/d)、前列地尔(10 μg，1次/d)和头孢他啶(2 g，2次/d)。怀疑药疹，将头孢他啶换为阿莫西林克拉维酸，给予甲泼尼龙(80 mg，1次/d)静脉滴注，效果不佳。后反复发热，体温最高达40 ℃，红斑蔓延至头面部、躯干及四肢，除恩替卡韦继续服用外，停用其他所有静脉及口服药物，继续甲泼尼龙静脉滴注，布洛芬口服，皮疹和发热无改善。4天前，皮损突然加重，泛发全身，面部、躯干及四肢弥漫性潮红，伴大片状脱屑、瘙痒、关节痛。入院查体：体温36.9 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压109/72 mmHg。面部、躯干及四肢皮肤弥漫性潮红，皮肤表面糠秕状脱屑，其上可见散在分布粟粒至黄豆大丘疹、水疱，疱壁松弛，疱液浑浊，未见明显抓痕、溃疡、糜烂、结痂。面部及四肢皮肤非凹陷性水肿，关节未见明显肿胀。双眼结膜充血、红肿，有分泌物，口腔黏膜未见明显异常，毛发、指趾甲未见明显异常。巩膜轻度黄染，无肝掌、蜘蛛痣，心肺听诊未见异常，腹软，无压痛，肝脾未触及，腹水征阴性。入院检查：胆红素和转氨酶升高(总胆红素 57.80 μmol/L，直接胆红素 24.70 μmol/L，间接胆红素 33.10 μmol/L，谷丙转氨酶 154 U/L，谷草转氨酶 110 U/L)，心肌酶升高(谷草转氨酶 111 U/L，乳酸脱氢酶 623 U/L，磷酸肌酸激酶同工酶 303 U/L)；血常规示：白细胞计数(19.14×109/L)、嗜酸性粒细胞计数(6.59×109/L)及比例(34.4%)升高；血IgE升高(664 IU/mL)；血培养、降钙素原、风疹病毒、疱疹病毒、EB病毒、流感、类风湿因子和自身抗体均阴性。入院诊断为TEN。

既往史：14年前发现HBV感染，未重视。50天前出现乏力、纳差、腹胀，于当地诊所按腹泻治疗，不见好转。46天前发现眼黄，尿色加深如浓茶，腹胀、乏力、纳差加重。42天前收住当地医院感染科，入院后查肝功能：总胆红素210.4 μmol/L，直接胆红素114.2 μmol/L，谷丙转氨酶1977 U/L，谷草转氨酶874 U/L，白蛋白38.9 g/L，碱性磷酸酶151 U/L，谷酰转肽酶117 U/L；凝血酶原活动度51%；血常规：白细胞计数8.25×109/L，血红蛋白159 g/L，血小板计数160×109/L，中性粒细胞比例84.9%；肝炎系列：HBsAg(+)、HBeAg(+)、抗-HBc(+)；HBV DNA>1.7×108IU/mL；甲胎蛋白36.39 ng/mL；上腹部CT示肝脏密度弥漫性减低。42天前开始口服恩替卡韦分散片(0.5 mg，1次/d)，同时静脉滴注还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、复方甘草酸苷、丁二磺腺苷蛋氨酸、前列地尔和头孢他啶。患者肝功指标改善，出院时总胆红素25.4 μmol/L，谷丙转氨酶32 U/L，谷草转氨酶38 U/L，血常规正常。否认其他疾病，否认乙型肝炎家族史。

经本院感染科会诊，停用恩替卡韦，换用富马酸丙酚替诺福韦(25 mg，1次/d)抗HBV治疗，换药后第2天体温即恢复正常。此外，血浆置换1次，静脉滴注人免疫球蛋白(30 g/d，共3 d)和甲泼尼龙(60 mg，1次/d)冲击治疗，夫西地酸乳膏和复方黄柏液外用。患者未再发热，皮损减轻。住院10 d后出院，出院时，面部、躯干、四肢皮肤弥漫性潮红斑明显消退，部分皮损消退后留有色素沉着斑，表面可见糠秕状脱屑，其上水疱数量较前明显减少，大部分水疱破溃、塌陷、结痂；骶尾部糜烂面较前明显缩小，大部分结痂；双下肢肿胀较前明显减轻，腘窝水疱破溃塌陷，部分结痂；双眼结膜无充血；口腔黏膜未见明显异常，毛发、指趾甲未见明显异常；未见新发皮损。

出院后继续口服富马酸丙酚替诺福韦、复方甘草酸苷片和甲泼尼龙片，甲泼尼龙片逐渐减量并停药。出院后1个月皮疹完全消退。最近1次随访为2020年6月，皮疹无复发，肝功能、血常规和甲胎蛋白均正常，HBV DNA低于100 IU/mL。

2 讨论

本例患者出皮疹前使用了抗生素、恩替卡韦和保肝药物。住院期间排除了风疹、EB病毒、水痘、细菌感染和自身免疫性疾病，结合皮疹特点、升高的嗜酸性粒细胞数目和血IgE水平，诊断为药物引起的TEN。考虑到患者为HBV感染引起的严重肝损伤，抗病毒为病因治疗，所以在皮疹之初停用了其他药物，唯独没有停恩替卡韦治疗，即便使用大剂量糖皮质激素治疗，皮疹仍在加重，且高热不退。这提示引起该患者TEN的药物最可能是恩替卡韦。把恩替卡韦换成富马酸丙酚替诺福韦1 d后，患者体温即恢复正常，进一步提示恩替卡韦致敏可能。出于伦理要求，药物激发禁用于TEN致敏药物的确定[2]。药物斑贴试验和药物淋巴细胞刺激试验(drug-induced lymphocyte stimulation test，DLST)在确定致敏药物方面具有临床价值[2]。遗憾的是，本例患者未能测试。

恩替卡韦抗HBV效能强，耐药率低，不良反应少，是目前国内外指南推荐的一线抗HBV药物[1,4-5]。该药为鸟嘌呤核苷类似物，在体内经磷酸化转变成具有活性的三磷酸盐；后者抑制HBV DNA聚合酶和反转录酶，从而阻断HBV的复制。恩替卡韦的细胞毒性较弱，只有在高浓度下才影响线粒体DNA的复制[6]。该药不良反应发生率总体较低，且一般比较轻微，包括肌痛、感觉减退、脂肪酶升高、血清肌酐升高、低磷血症、肌无力、胰腺炎和肌酸激酶升高等[7]。

恩替卡韦的皮肤不良反应少见。检索PubMed、EMBASE、万方和中国知网数据库，仅有8例个案报道，含本例共9例(表1)[3,8-14]。这些皮肤不良反应包括速发型皮肤过敏反应[8]、斑丘疹[9,12]、肉芽肿[10]、大疱型皮疹[13]、红斑[11,14]和TEN[3]。从暴露于恩替卡韦至皮损出现，间隔2 d～6个月。除1例选择减量服药外[11]，其他8例均停用恩替卡韦，其中6例换用其他抗HBV药物[3,8,12-14]，2例至少在随访期内没有再接受抗HBV治疗[9-10]。仅1例患者尝试再次服用恩替卡韦，再次服药后皮疹复发[9-10]，经停药和对症治疗，皮疹消退[10]。治疗过敏性皮炎时糖皮质激素最为常用，也有联合抗组胺药者。本例患者病情严重，治疗时使用了血浆置换和静脉滴注人免疫球蛋白。凡停用恩替卡韦的患者，皮疹均消退[3,8-10,12-14]；1例恩替卡韦减量的患者皮疹有所减轻，但未完全消退[11]。

表1 恩替卡韦相关皮肤不良反应的个案报道

TEN是一种严重的皮肤黏膜反应，以水疱及泛发性表皮松解为特征，可伴多系统损害，病死率高达14.8%[15]。绝大多数TEN由药物引起，如精神类药物、磺胺类药、非甾体抗炎药、抗生素、靶向药和抗病毒药等。机体遗传背景如人类白细胞抗原基因多态性被认为与疾病的发生有关[16]。TEN的治疗包括停用可疑药物，系统应用糖皮质激素、静脉滴注人免疫球蛋白、环孢素、生物制剂(如肿瘤坏死因子α拮抗剂)和血浆置换[2]。恩替卡韦相关的TEN极为罕见，此前仅有1例个案报道[3]。本例患者除皮肤黏膜反应外，还合并心肌损害，故病情更为严重。上述2例患者均及时停药，是成功救治的关键。抗病毒药物分别换用拉米夫定联合阿德福韦酯和富马酸丙酚替诺福韦，有利于慢性乙型肝炎病情的长期控制。

由于个案报道往往存在报道偏倚，真实世界中恩替卡韦相关的TEN应该远不止上述2例。例如，韩国一项纳入745例和我国一项纳入73例严重药疹的队列中均有1例TEN或重症多形性红斑患者被认为与恩替卡韦有关[17-18]。因此，作为一线推荐和广泛使用的抗HBV药物，恩替卡韦的皮肤不良反应需引起注意，特别是有TEN倾向或已经发展为TEN者，应考虑到恩替卡韦致病的可能。

伦理学声明：本例报告已获得患者知情同意。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：鲁瑞负责个案资料的整理和论文初稿的撰写；耿晓珍负责文献复习，参与个案资料的核对和论文讨论；党双锁指导论文的写作；王文俊负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。