通心络胶囊治疗冠心病心绞痛合并高脂血症的荟萃分析*

徐晓燕，樊根豪，孙 恒，王永霞

(1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

在大多数发达国家中，冠状动脉粥样硬化导致的心脏病是主要死亡原因之一[1]。心血管疾病的发病率及病死率呈逐年上升态势，而且有逐步年轻化的趋势，近几年甚至出现农村病死率高于城市的情况[2]，应该与经济的发展、社会压力增加和人们生活结构的改变有关。在众多影响人们病死率的心血管疾病中，冠心病(coronary heart disease，CHD)首当其冲，占心血管疾病患病总人数的3.7%。CHD是由冠状动脉粥样硬化引起心肌缺血缺氧所致的心脏病。心绞痛与冠状动脉供血不足密切相关，其发病机制可能与细胞的凋亡和自噬、炎症应激反应、内皮功能损伤等有关。冠心病心绞痛患者若病情危重，可引起猝死、心肌梗死等不良事件，给家庭和社会带来沉重负担[3]。导致CHD的原因很多，其中比较明确的致病原因包括高血压病、慢性肾病、糖尿病、烟酒史、年龄、性别、家族史等[1]。西医学认为斑块形成是一种不可逆的过程，故针对CHD的治疗是终身治疗。中医学认为，冠心病心绞痛可归为“胸痹”“真心痛”等范畴。《金匮要略》中将胸痹的病机概括为“阳微阴弦”，被人们遵从至今。虽然古人不能清楚地了解心脏内部结构及血管狭窄的情况，但历代医家创制的瓜蒌薤白类方临床效果极佳。中医学认为，该病病因为气滞、瘀血、痰浊、寒凝痹阻心脉，血瘀贯穿于整个病程。中医学古籍中虽然没有对血脂的明确记载，但当代中医认为血脂乃血中痰浊之物，过多或过久聚集则导致脉道不通或血瘀。西医学认为，高脂血症(hyperlipemia，HLP)是指由于脂肪代谢或功能异常导致血液中脂质或脂蛋白水平异常升高，高脂血症患者患心血管疾病的可能性大约是正常人的2倍[4]，其可能机制包括过多的游离脂肪酸释放、促炎细胞因子的产生、凝血因子和纤维蛋白溶解的损害[5]。因此，血脂属于CHD的重要危险因素，控制好血脂水平对CHD的预防及预后至关重要。中医药的发展首先需要便民。中药汤剂虽然便于随症加减，煎煮过程中伴随各种化学反应有利于药效的充分发挥，但是汤剂味道不佳，不便携带。中成药的出现弥补了汤剂的缺点。通心络胶囊是一个中药复方。现代药理学研究[6]表明，该药具有扩张冠状动脉、缓解血管痉挛、改善心肌缺血、抑制斑块形成、抗血小板聚集、保护内皮细胞、缓解无复流等作用。有研究[7]表明，通心络胶囊除了可以常规抗动脉粥样硬化外，还能够预防内膜中层厚度、斑块面积和血管重塑的进展。虽然单纯西药治疗冠心病心绞痛合并高脂血症取得了一定的疗效，但笔者对通心络胶囊治疗冠心病心绞痛合并高脂血症进行系统评价，发现中西医联合治疗该病能取得更好的疗效。基于此，笔者对通心络胶囊治疗冠心病心绞痛合并高脂血症的文献进行荟萃分析，以期为扩大通心络胶囊的临床运用范围提供依据，使患者得到更优质的治疗，为中医药的发展添柴加薪。

1 资料与方法

1.1 文献来源

主要检索PubMed、Cochrane Library、中国知网、万方等数据库。检索时间：建库至2020年10月。检索文章类型：随机对照试验(RCT)。检索方法：主题词、自由词或主题词结合自由词。中文检索词：通心络胶囊，冠心病，稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，高脂血症。英文检索词：Tong-Xinluo Capsule，Angina pectoris of coronary heart disease，hyperlipemia。

1.2 纳入文献标准

1.2.1 研究类型

通心络胶囊治疗冠心病心绞痛合并高脂血症的RCTs。

1.2.2 纳入标准

冠心病心绞痛的诊断按照《关于冠状动脉性心脏病命名及诊断标准的建议》[8]和《不稳定型心绞痛的诊断和治疗建议》[9]相关标准，高脂血症的诊断按照《血脂异常防治建议》[10]《内科学》[11]和《中药新药临床研究指导原则(试行)》[12]相关标准，性别、年龄均可。

1.2.3 用药情况

对照组根据患者病情给予常规西药治疗；治疗组加用通心络胶囊。

1.2.4 观测指标

①心绞痛疗效；②心电图疗效；③总胆固醇(TC)；④甘油三酯(TG)；⑤高密度脂蛋白(HDL-C)；⑥低密度脂蛋白(LDL-C)；⑦不良反应或不良事件。

1.3 排除文献标准

①非RCT、动物实验、文献综述、系统评价、数据挖掘等；②干预措施除通心络胶囊外还联合其他药物；③除不良反应无上述其他观测指标。

1.4 筛选文献过程与方法学质量评价

由3名研究者依据纳入文献标准和排除文献标准对文章进行筛选，独立评估和提取数据，意见不一致时由3者讨论协商解决或由第三方给予意见。采集信息包括：发表年限、样本量、疗程、干预措施、剂量、服法、观测指标等。

使用Cochrane 手册对纳入的文献进行质量评价，主要包括以下6个方面：随机方法、分配隐藏、盲法、结果数据完整性、选择性报告结果和其他偏倚来源。评价等级包括：低风险、高风险和不清楚。

1.5 统计学方法

使用RevMan 5.3软件对纳入数据进行整理分析。对异质性较大的指标进行敏感性分析或亚组分析。使用TSA 0.9.5.10 Beta 软件进行试验序贯分析(TSA)。

2 结 果

2.1 文献筛选流程

共检索到2 973篇文献。将文献题目导入 NoteExpress 3.2.0 软件进行查重，得到916篇文献，经过层层剔选，最终纳入24篇文献[13-36]。具体流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征

共纳入24篇文献[13-36]；共1927例患者，其中治疗组1 005例、对照组922例。所有纳入文献经统计学分析均未发现组间差异。结果显示，23篇文献[13-20,22-36]报道了TC，23篇文献[13-20,22-36]报道了TG，11篇文献[13-18,25,30-31,33,35]报道了LDL-C，19篇文献[14-15,17,19-20,22-31,33-36]报道了HDL-C， 15篇文献[17-20,22,24,25-31,34,36]报道了心绞痛疗效，15篇文献[15,19,20,22-31,34,36]报道了心电图疗效，9篇文献[13-14,17-19,21,30,32-33]报道了不良反应或不良事件。见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入文献质量评价

采用 Cochrane手册对纳入24篇文献[13-36]进行评价，有22篇文献均说明随机分组但未具体描述随机方法[13-32，35-36]，仅1篇文献[14]标明随机配对设计，24篇文献均未提及分配隐藏及双盲。有1项[21]研究数据不完整，1项[16]未提前说明观察指标，可能存在选择性报告偏倚。纳入文献均无法判断是否存在其他重要偏倚风险，具体评价信息见表2、图2。

图2 纳入研究产生偏倚风险的项目所占比例

表2 纳入研究方法学质量评价

续表2 纳入研究方法学质量评价

2.4 Mete分析

2.4.1 TC

23项研究[13-20,22-36]报道了TC的变化情况，结果显示，各研究间异质性较大(MD=-1.24，95%CI[-1.55，-0.93]，P<0.000 01，I2=96%)。采用随机效应模型进行 Meta分析，结果表明，通心络胶囊在降低TC方面优于对照组。见图3。

图3 总胆固醇的Meta分析

2.4.2 TG

23项研究[13-20,22-36]报道了TG的变化情况，结果显示，各研究间异质性较大(MD=-0.50，95%CI[-0.65，-0.34]，P<0.000 01，I2=88%)。采用随机效应模型进行 Meta分析，结果表明，通心络胶囊在降低TG 方面优于对照组。见图4。

图4 甘油三酯的Meta分析

2.4.3 LDL-C

11项研究[13-18,25-26,31,33,35]报道了LDL-C的变化情况，结果显示，各研究间异质性较大(MD=-0.69，95%CI[-0.89，-0.48]，P<0.000 01，I2=92%)。采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明，通心络胶囊在降低LDL-C方面优于对照组。见图5。

图5 低密度脂蛋白的Meta分析

2.4.4 HDL-C

19项研究[14-15,17,19-20,22-31,33-36]报道了HDL-C的变化情况，结果显示，各研究间异质性较大(MD=0.29，95%CI[0.27，0.30]，P<0.000 01，I2=78%)。采用随机效应模型进行 Meta分析，结果表明，通心络胶囊在升高HDL-C方面优于对照组。见图6。

图6 高密度脂蛋白的Meta分析

2.4.5 心绞痛疗效

15项研究[17-20,22,24-31,34,36]报道了心绞痛疗效，结果显示，各研究间异质性较大(RR=1.35，95%CI[1.24，1.46]，P<0.000 01，I2=38%)。采用随机效应模型进行 Meta 分析，结果表明，通心络胶囊在缓解心绞痛疗效方面优于对照组。见图7。

图7 心绞痛疗效的Meta分析

2.4.6 心电图疗效

15项研究[15,19-20,22-31,34,36]报道了心电图疗效，结果显示，各研究间同质性较好(RR=1.30，95%CI[1.22，1.40]，P<0.000 01，I2=2%)。采用固定效应模型进行 Meta 分析，结果表明，通心络胶囊在改善心电图疗效方面优于对照组。见图8。

图8 心电图疗效的Meta分析

2.4.7 不良反应或不良事件

9篇文献[13-14,17-19,21,30,32-33]报道了不良反应或不良事件，结果显示，各研究同质性较好(RR=1.84，95%CI[1.05，3.24]，P=0.11，I2=35%)。采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明，在治疗冠心病心绞痛合并高脂血症不良反应或不良事件方面，试验组与对照组对比，差异无统计学意义(P>0.05)，均未出现严重不良反应。见图9。

图9 不良反应的Meta分析

2.5 敏感性分析及亚组分析

为进一步明确异质性来源，对HDL-C结局指标进行敏感性分析，阅读原文发现，异质性来源于纳入病例的基础血脂未进行统一界定，其中朱春海[24]研究中纳入的平均HDL-C为0.52，0.63，而其余研究纳入的平均HDL-C均大于0.9；在删除朱春海[24]研究后，结果显示，各研究间异质性较小(MD=0.29，95%CI[0.28，0.30]，P<0.000 01，I2=36%)。采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明，通心络胶囊在升高HDL-C方面优于对照组。见图10。

图10 高密度脂蛋白的敏感性分析

对心绞痛疗效结局指标进行敏感性分析，阅读原文发现，蔡海坚[28]及张艳琴等[25]的研究中心绞痛疗效标准界定与其他研究不同；在删除蔡海坚[28]及张艳琴等[25]的研究后，结果显示，各研究间异质性较低(RR=1.38，95%CI[1.28，1.51]，P<0.000 01，I2=19%)。采用固定效应模型进行 Meta 分析，结果表明，通心络胶囊在缓解心绞痛疗效方面优于对照组。见图11。

图11 心绞痛疗效的敏感性分析

对TC、TG结局指标按疗程、样本量、文献年份、药物使用剂量、性别、年龄等进行敏感性分析及亚组分析，结果未找到异质性来源。

2.6 证据质量的 GRADE 评价

运用 GRADE 对各项研究的结局指标进行证据分级，主要包括质量偏倚风险、发表局限性、结果一致性、证据直接性和结果精准度5个方面。根据以上条件对纳入研究进行证据质量分级，结果显示，相关结局指标的证据质量等级均为低级。见图12～13。

图12 GRADE证据评价

图13 GRADE证据评价

2.7 偏移风险评估

对TC、TG进行发表偏倚风险评估，如图所示，中线两侧分布不均匀，说明存在偏倚风险，分析其可能原因为纳入文献证据质量、指标基线资料及指标测量方法等。见图14～15。

图14 总胆固醇的漏斗图

图15 甘油三酯的漏斗图

2.8 试验序贯分析(TSA)

对心绞痛临床疗效进行序贯分析，结果发现，使用心绞痛临床疗效指标的文献共15篇，I类错误定义为5%，统计学效能为80%，横轴设定为累积样本量也为期望信息值(RIS)，累计的Z值在纳入的第15项研究后穿过传统界值和TSA界值，得到肯定结论，见图16。惩罚后的曲线超过了传统界值Z=1.96，进一步验证了图16的结论，见图17。为弥补Meta可能假阳的缺点，经过TSA校正后，结论更具可信性。

图16 临床疗效的试验序贯分析

图17 临床疗效的试验序贯分析

3 讨 论

冠心病心绞痛是心血管常见疾病，有着高发生率及高复发率，给患者的生活质量和经济带来严重影响[37]。心绞痛不仅存在于阻塞性冠状动脉疾病，还会因冠状动脉痉挛及微循环病变导致供血不足而引起[38]。冠状动脉系统不但包括粗大可见的三支血管，而且包括分布广泛的微血管。冠状动脉微循环障碍在心绞痛的发病过程中起着重要作用，导致冠状动脉没有硬化或阻塞的患者同样会出现心绞痛症状。目前认为，其发病机制与微血管异常扩张及血管痉挛等相关[39]。有研究[40]表明，超过2/3的CHD患者存在微循环障碍问题。因此，冠脉微循环问题值得临床加倍重视。高脂血症导致血液黏稠度增高，脂质在血管内沉积，损伤血管内膜，促使动脉粥样硬化，进一步加速冠心病的进展与演变。如今，CHD也在朝年轻化发展。DURAN M[41]等收集60岁以下的冠状动脉疾病患者作为研究对象，结果发现，吸烟及血脂水平可作为年轻人CHD的独立预测因素。一项回顾性研究[42]发现，高血压病及高胆固醇血症可以单独影响CHD的发生发展，两者共同作用不仅可以叠加作用效果，甚至可以扩大作用效果。由此可见，血脂的控制水平是治疗冠心病的关键，也直接影响着冠心病的复发率[43]。冠心病心绞痛在抗血小板聚集、降脂稳斑、扩张血管等基础治疗后仍然有着较高的再住院率，同时他汀的运用也不乏出现一些肝功能受损的副作用，大量的西药治疗会增加副作用出现的概率，也会降低患者的依从性。

几千年来，中医药在疾病的诊断及治疗过程中发挥着神奇的疗效，西医学中很多难以解决的问题也在中医药治疗中找到突破，充分展现了中医药的精妙。近年来，中医药在心血管疾病中的运用越来越多，为心血管疾病的治疗注入新思路。中医学早在《黄帝内经》中就出现“络脉”一词，经后世发展，清代叶天士创立“络病学说”，提出“久病入络”的观点[44]。总的来说，络病多为气虚，失于运化推动，导致邪气聚集；其次，络病多属阴证，阳气不足，失于温煦，导致病理产物产生。后世也根据此理论诊断和治疗众多疾病，如多囊卵巢综合征等。冠状动脉微循环障碍导致心肌重构的原理与脉络学说的观点很相似。通心络胶囊是根据中医学络病理论创制的复合中成药。现代研究表明, 通心络胶囊方中人参的主要成分人参皂苷可抑制炎症表达，提高心功能，扩张血管，调节肠道菌群，从而降低血脂等；水蛭主要成分水蛭素可抑制血小板聚集，减少纤维蛋白；全蝎具有息风通络、散结止痛的作用；赤芍凉血，活血；蝉蜕祛风邪，通经络。诸药合用，具有保护内皮功能、调脂降纤、抗炎扩管、抗动脉粥样硬化等作用[45-47]。该药副作用小，经济实惠，临床疗效确切，在治疗冠心病心绞痛合并高脂血症方面效果显著。

本研究结果显示，在常规西药治疗的基础上联合通心络胶囊治疗冠心病心绞痛合并高脂血症能显著降低LDL-C、TG、TC，提高HDL-C，改善心绞痛疗效、心电图疗效，不良反应发生率低。然而，本研究尚存在以下局限性：第一，共纳入24篇文献，其中22篇提及随机，但未具体描述随机方法，仅1项研究提及随机配对设计，纳入研究的证据质量普遍较低，缺乏多中心、双盲等随机对照试验；第二，纳入研究样本量差异较大，最大样本量为162例，最小为50例，数量选择离散度较大，且没有具体描述样本量估算方法；第三，纳入标准不严格，对患者年龄、性别以及是否合并基础疾病没有统一的界定，可能会增加临床异质性；第四，不同研究中血脂指标的正常范围存在一定的差异，可能使系统评价的结果产生偏差；第五，各个研究中通心络胶囊使用剂量有稍微差别，其中14项研究为4粒/次、3次/d，7项研究为3粒/次、3次/d，1项研究为2粒/次、3次/d，2项研究为2～4粒/次、3次/d，可能会影响临床疗效，增加研究的异质性；第六，纳入研究的疗程差异性较大，影响系统评价的结果；第七，纳入研究年代稍远，可能与现在的观点及治理指南稍有差异。

综上所述，在常规西药治疗基础上加用通心络胶囊治疗冠心病心绞痛合并高脂血症能有效改善患者心绞痛症状及心电图表现，同时具有降低血脂的作用，且不良反应较少，具有安全可靠性。但由于纳入文献的质量不高，因此，将来需要更高质量的临床及动物研究进一步验证并探知通心络胶囊的安全有效性及更多未知的功效，以便更好地指导临床。