肾内科门诊高尿酸血症患者血尿酸达标率的横断面分析

张 函，龚劭敏，沈子妍，余茜茜，陈 静，王一梅，刘中华，章晓燕，丁小强

复旦大学附属中山医院肾内科，上海 200032

近年来，我国高尿酸血症发病率快速升高，已成为常见病、多发病［1］。高尿酸血症与肾脏病密切相关。一方面，高尿酸血症和痛风可通过多种机制导致肾脏损害［2］；另一方面，经肾脏排泄不足是导致高尿酸血症的主要原因［3］。机体每天产生的尿酸2/3经肾脏排泄，疾病、药物和遗传等因素均可导致肾脏排泄尿酸减少，从而引起高尿酸血症。因此，很多高尿酸血症患者至肾内科就诊，但关于肾内科门诊高尿酸血症患者治疗及控制情况的研究尚少。本研究探讨在复旦大学附属中山医院肾内科门诊就诊的1499例高尿酸血症患者的临床特征及诊治情况，进一步分析患者血尿酸达标率及其影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2019年4月至2020年7月于复旦大学附属中山医院肾内科门诊就诊的1499例高尿酸血症患者。高尿酸血症［4］：在正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平男性和绝经后女性＞420 μmol/L、非绝经期女性＞360 μmol/L。 纳入标准：（1）年龄14岁以上；（2）入组时血尿酸未达到诊断标准，但既往诊断高尿酸血症，正在服用降尿酸药物（苯溴马隆、非布司他、别嘌醇至少1种）的患者。排除标准：终末期肾病需行维持性血液透析或腹膜透析的患者、急性肾损伤患者、病情未控制的恶性肿瘤患者。本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（B2018-269/B2022-042R），所有患者均知情并签署知情同意书。

1.2 观察指标 临床资料：记录研究对象性别、年龄、高尿酸血症病史、实验室检查结果（血常规、尿常规、肝肾功能指标等）。采用罗氏Cobas c702全自动生化分析仪测定血肌酐、血尿酸水平。治疗方案：详细记录患者的治疗方案，是否使用降尿酸药物（苯溴马隆、非布司他、别嘌醇等），降尿酸药物的用法用量。估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)根据CKD-EPI 2009 公 式［5］计 算。eGFR＝141×min(SCr/κ, 1)α× max(SCr/κ, 1)－1.209×0.993Age×1.018［if female］×1.159［if black］。其中SCr＝血肌酐 （mg/dL）；κ＝0.7（女性）、0.9（男性）；α＝ －0.329（女性）、－0.411（男性）。血尿酸达标定义［4］：男性和绝经后女性≤420 μmol/L，非绝经期女性≤360 μmol/L。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0处理数据。计量资料以±s表示，计数资料以n(%)表示。按性别分组，采用t检验比较组间血尿酸水平，采用χ2检验比较组间血尿酸达标率。根据入组时eGFR进行肾功能分组，采用方差比较分析不同年龄段、不同肾功能分组患者间血尿酸水平，采用χ2检验比较治疗情况及达标率。采用多因素logistic回归分析患者血尿酸达标的影响因素，采用ENTER法。检验水准（α）为0.05。

2 结果

2.1 一般资料分析 结果（表1）显示：1499例高尿酸血症患者中男性1190例（79.4%），女 性309例（20.6%）。年 龄15～96岁，平 均年 龄（55.9±17.7）岁，其 中15～29岁111例（7.4%）。合并肾功能减退患者比例较高，eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）者752例（50.2%）。

表1 门诊就诊高尿酸血症患者基本情况

2.2 高尿酸血症患者治疗情况及血尿酸达标率 1499 例患者中111例患者接受了HLA-B*5801基因检测，阳性者10例，阳性率9.0%。1246例（83.1%）患者使用降尿酸药物（苯溴马隆、别嘌醇或非布司他）治疗，其中3例患者使用非布司他联合苯溴马隆治疗，余患者均使用单药治疗。苯溴马隆常用剂量为50 mg/d（83.9%）和25 mg/d（13.8%），其他处方剂量为12.5 mg/d。别嘌醇常用剂量为250 mg/d（89.7%），其他处方剂量包括125 mg/d 或83 mg/d。非布司他常见处方剂量为20 mg/d（61.0%）和40 mg/d（30.9%），其他处方剂量包括10 mg/d、30 mg/d和80 mg/d等。

结果（图1）显示：相较于其他年龄段患者，30岁以下患者药物治疗率较低（P＜0.01）。肾功能正常的患者药物治疗率较低，随着肾功能减退，患者药物治疗率提高至90%以上（P＜0.01）。不同肾功能水平患者，用药选择的倾向性不同。促进尿酸排泄的苯溴马隆多用于肾功能正常及轻度减退患者；随着肾功能减退，抑制尿酸生成药物使用率明显升高，以非布司他为主。

图1 高尿酸血症患者治疗方案分布A：不同年龄患者治疗方案，χ2＝54.7，P＜0.01；B：不同肾功能水平患者治疗方案，χ2＝70.8，P＜0.01。因联合治疗组例数少（n＝3），纳入非布司他组分析。

结果（表2）显示：患者平均血尿酸水平（431.5±118.3）μmol/L。男性患者平均血尿酸水平（440.2±117.1） μmol/L，女性患者平均血尿酸水平（398.3±123.8）μmol/L，差异具有统计学意义（P＜0.01）。患者平均血尿酸达标率46.4%，男性44.1%，女性55.3%，差异具有统计学意义 （P＜0.01）。进一步比较不同年龄患者的血尿酸水平及治疗达标情况发现，相较于其他年龄组，30岁以下男性患者血尿酸水平更高（P＜0.01），血尿酸达标率更低（P＜0.01），差异具有统计学意义。女性患者有相似的趋势，30岁以下女性患者血尿酸达标率低于其他年龄段（P＜0.01）。

表2 不同年龄段患者血尿酸水平及血尿酸达标率

结果（表3）显示：比较不同肾功能水平患者的血尿酸水平及治疗达标情况发现，在男性患者中，eGFR＞90 mL/（min·1.73 m2）组血尿酸达标率更低（P＜0.01），女性患者有类似趋势，但各组间差异无统计学意义。

表3 不同肾功能水平（根据eGFR分组）患者血尿酸水平及血尿酸达标率

2.3 高尿酸血症患者血尿酸达标的影响因素 进一步分析高尿酸血症患者血尿酸能否达标的影响因素。纳入性别、年龄、是否药物治疗、eGFR，对治疗达标（达标＝0，未达标＝1）进行二元logistic回归分析发现，男性患者更不易达标，30岁以下的年轻患者更不易达标。不同肾功能水平各组间的血尿酸达标情况差异无统计学意义（表4）。

表4 高尿酸血症患者血尿酸不达标的影响因素

3 讨论

近年来，我国高尿酸血症发病率快速上升，且呈年轻化态势，已成为重要的公共健康问题［6］。除了引起痛风反复发作、关节损害，高尿酸血症已被证实是肾脏病、心血管疾病、代谢性疾病的重要危险因素［7-8］，是亟需重视的健康问题。

高尿酸血症发病的年轻化态势明显。一项纳入了177项研究的荟萃分析［1］显示，2001年至2017年，中国大陆人群高尿酸血症患病率逐渐升高，2017年患病率为18.4%。该研究分析显示，随着年龄增长，高尿酸血症患病率有上升趋势，但在男性人群中，高尿酸血症患病率在不同年龄段差异不明显，年轻（20～29岁）男性高尿酸血症患病率亦高达20.1%。高尿酸血症患病率有明显性别差异，尤其在20～39岁年龄段，男性患病率明显高于女性。年轻人群高尿酸血症患病率升高可能与不良饮食习惯、运动量减少等有关［9-10］。李谦华等［11］分析了202例痛风患者的临床特征发现，相对于其他年龄段患者，年轻（30岁以下）痛风患者合并肥胖的比例更高，平均血尿酸水平更高，虽然eGFR更高，但尿酸排泄分数明显低于其他年龄段患者。年轻高尿酸血症患者，血尿酸水平高，往往合并肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症、高血压等情况，对患者生活质量和远期预后影响大，需引起足够的重视［12］。本研究登记的门诊高尿酸血症患者中，年龄最小15岁，30岁以下的患者占7.4%。虽然人数占比不高，但相对于其他年龄组，30岁以下患者血尿酸水平更高，血尿酸治疗率及达标率更低，在男性患者中这一趋势更为明显，年轻患者的高尿酸血症已经成为重要的健康问题。

高尿酸血症与肾脏密切相关。一方面，高尿酸血症可通过多种途径引起肾脏损害［2］，尿酸结晶慢性沉积可通过诱导间质炎症、内皮功能障碍、肾血流减少、肾间质纤维化等引发CKD和进展，尿酸盐结晶和结石可引起梗阻性肾病。部分治疗痛风和高尿酸的药物（常见的如解热镇痛药）可引起肾损伤。因此，高尿酸血症患者应早期评估是否存在肾脏损害并定期随访。另一方面，2/3人体摄入和体内产生的尿酸需经肾脏排泄［3］，所有高尿酸血症的病因中，排泄减少引起的高尿酸血症占90%，是主要原因。

因此，肾内科门诊就诊的患者中，高尿酸血症是常见病，且合并肾脏疾病比例高，需要用药物控制血尿酸的比例相当高。本研究纳入的1499例患者中，超过半数的患者合并明显的肾功能减退，即eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）。eGFR＞90 mL/（min·1.73 m2）的患者使用降尿酸药物的比例为68.8%，肾功能减退患者使用降尿酸药物的比例提高至80%～90%。肾功能处于不同阶段的患者，用药选择的倾向性不同。促进尿酸排泄的苯溴马隆多用于肾功能正常及轻度减退患者，随着肾功能减退程度的增加，抑制尿酸生成药物（以非布司他为主）使用率明显升高。

苯溴马隆在白种人中有引起爆发性肝坏死的报道，但亚裔人罕有报道，因此仍被国内指南［4,13］列为一线用药。苯溴马隆不建议用于eGFR小于30 mL/（min·1.73 m2）或存在尿路结石的患者。别嘌醇降尿酸效果确切，且研究［14］表明，长期使用别嘌醇可同时延缓肾脏疾病进展，但可能诱发严重过敏反应。肾功能减退患者使用别嘌醇应注意适当减量，以免增加严重过敏风险［4］。近年来，研 究［15］发现，HLA-B*5801等位基因与别嘌醇诱发的重症药疹显著相关，尤其在中国人群，二者的一致性远高于日本和欧洲。因此，HLA-B*5801基因检测在中国人群中对于别嘌醇安全用药具有重要的指导意义，尤其是合并CKD的患者。本中心在为患者开具别嘌醇前，基本完善HLA-B*5801基因检测，结果显示9%的患者呈阳性，与以往报道［15］类似，为这部分患者选用其他降尿酸药物，有效预防了药物过敏的发生。但是HLA-B*5801检测目前仍然存在费用高、部分地区无法开展的现状，间接限制了别嘌醇在合并肾脏疾病的高尿酸血症患者中的应用。

非布司他属于肝肾双通道排泄药物，可用于肾功能减退患者。既往多项临床研究［16］证实，非布司他在痛风和降尿酸方面疗效确切，并可延缓肾脏疾病进展。2018年3月发表的CARES（Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout）研究［17］结果显示，非布司他组患者心血管事件死亡率和全因死亡率高于别嘌醇组，在世界范围内引起广泛关注，美国FDA再次发布非布司他安全警示。2020年ACR最新指南将非布司他降为痛风的二线用药［18］。然而，随后亦有研究［19］发现非布司他和别嘌醇在心血管风险和心血管死亡风险方面的差异无统计学意义。鉴于目前研究主要来自于国外，考虑到人种问题，且多数亚洲人群使用较小剂量的非布司他血尿酸水平即可达标，因此中国人群使用非布司他的心血管风险仍待进一步研究。基于目前的证据，非布司他仍然可作为中国患者治疗痛风和高尿酸血症的可选药物，尤其是合并肾功能减退的患者，但是需要重视非布司他的心血管潜在风险，用药前仔细权衡风险与获益，用药过程中密切随访［13］。

本中心高尿酸血症门诊患者总体血尿酸达标率为47.3%，因本研究为横断面分析，部分患者药物治疗时间短，且为小剂量起始，后续随着随访时间延长及药物剂量调整，有望进一步提高达标率。血尿酸能否达标的多因素分析提示，男性患者及年轻患者血尿酸水平更不易控制。年轻患者非药物治疗的比例较高，部分患者存在对药物治疗的抗拒心理。因此，需加强对这部分患者的管理，包括健康宣教、饮食生活习惯调整、规范治疗、提高依从性等。

多因素分析提示，是否药物治疗对血尿酸达标的影响无统计学意义，考虑有以下原因：（1）临床工作中更倾向于为基线血尿酸水平更低的患者选择非药物治疗，部分患者通过饮食控制、生活方式调整即可控制血尿酸；（2）本研究为横断面研究，未纳入药物治疗时间对血尿酸水平的影响。另外，本研究中eGFR＜90 mL/（min·1.73 m2）的患者占81.6%，说明绝大多数患者存在不同程度的肾功能减退。肾功能减退患者使用降尿酸药物的比例达80%～90%，其血尿酸达标率虽略高于肾功能正常组，但仍低于60%。这部分患者降尿酸治疗是非常必要的，药物选择需综合考虑患者血尿酸情况、是否合并痛风、是否合并其他心血管危险因素、其他合并用药等。

托匹司他是一种新型的选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，最先在日本上市，该药100%经肝脏代谢，肾脏安全性高［20］。尿酸氧化酶可直接氧化分解尿酸，疗效确切，国外已上市的有拉布立酶［21］和培戈洛酶［22］，分别用于溶瘤综合征导致的高尿酸血症或难治性高尿酸血症，但培戈洛酶在慢性肾脏病患者中的使用数据尚少。目前上述药物均未在国内上市。期待更多新药在国内上市，为合并肾脏疾病的高尿酸血症患者带来更多选择。

本研究尚存在一定的局限性：为横断面研究，且纳入了治疗因素，但各个患者纳入研究时药物的疗程、剂量及种类不同，需考虑这些因素对患者血尿酸达标的影响。后续需进一步扩大样本量，详细记录患者药物疗程及剂量变化，并加入随访数据，进一步分析患者血尿酸达标率的影响因素，为提高血尿酸达标率提供切实依据。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。