右美托咪定不同给药方式预防小儿术后不良行为改变的比较研究

王志芬，章艳君，刘金柱

围手术期对于小儿是一个应激过程，超过50%的小儿在全麻后出现不良行为改变（negative postoperative behavioral changes，NPOBCs）［1］，严重影响小儿的认知和情感发育，同时也加重了家属的心理和经济负担。研究发现右美托咪定可以降低小儿全麻后苏醒期躁动的发生率［2-3］，但对于NPOBCs 的影响仍缺乏循证医学证据。右美托咪定最经典的给药方式是静脉泵注，其依赖于小儿静脉通路的建立，缺乏灵活性。而右美托咪定滴鼻由于其无创和便捷的特点，越来越受到临床医生的青睐。目前有关比较右美托咪定以上2 种给药方式对NPOBCs 影响的研究少见报道。本研究拟通过观察右美托咪定麻醉前滴鼻和术中静脉泵注2种不同给药方式对腹腔镜疝囊高位结扎术患儿NPOBCs 的影响，以求找到更加有效、安全地预防小儿NPOBCs发生的方法，为防治NPOBCs提供科学依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究经天津市儿童医院伦理委员会批准（L2021-15），征得受试者监护人知情同意。根据预试验及既往数据库资料，全麻患儿术后行为改变发生率保守估计约为50%，若其发生率下降25%为有临床差异，定义检验效能为90%，检验水准为0.05，采用PASS 15.0软件计算，每组所需样本量为78 例，考虑到5%的数据脱落，设定每组样本量为82例。研究纳入天津市儿童医院2019 年6 月—2021 年6 月择期行腹腔镜疝囊高位结扎术患儿270例。纳入标准：美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级，年龄3～6岁，体质量10～30 kg。排除标准：对右美托咪定过敏；早产或有先天性、遗传性、精神性病史，发育迟缓；正在服用药物的患儿、近期家中有重大生活变化（如亲属去世、家庭住址变更、更换幼儿园等）；近期有上呼吸道感染症状；手术前1个月使用过右美托咪定等α2受体激动药及其他影响试验结果的药物。剔除标准：围术期发生不良事件者，如大量出血、过敏等；各种原因导致未严格执行试验方案者；受试者自行退出试验或死亡；各种原因导致手术时间超过1 h者。最终240例患儿符合入组标准，按随机数字表法将患儿分为3组：右美托咪定滴鼻组（P组）、右美托咪定泵注组（I组）和对照组（C组），每组80例。3组分别有1例失访，最终每组实际纳入79例。

1.2 干预措施和麻醉方法 患儿术前常规禁食、禁饮，在家属陪同下进入麻醉准备室，由麻醉医师监护并记录基础生命体征，各组在诱导前30 min 经鼻给药（药物事先由不参与该研究的工作人员配制，3 组药物外观相同）。C 组和I 组经鼻滴入生理盐水0.02 mL/kg，P组滴入右美托咪定（江苏恒瑞医药股份有限公司，1 mL：100µg）2µg/kg（质量浓度为100 mg/L）。患儿入手术室后连接监护仪，监测生命体征。麻醉诱导时静脉给予舒芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，1 mL：50µg）0.2µg/kg、注射用苯磺酸阿曲库胺（上海恒瑞医药有限公司，25 mg）0.5 mg/kg、丙泊酚（阿斯利康制药有限公司，20 mL：200 mg）3 mg/kg。经口气管插管后机械通气，术中维持呼气末二 氧化碳分压［p（CO2）］35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。使用瑞芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，1 mg）0.5～0.8µg/（kg·min），丙泊酚6～10 mg/（kg·min）持续泵注，维持心率、血压波动幅度小于基础值的20%。麻醉诱导后，I组静脉泵注右美托咪定0.5µg/kg（质量浓度为1 mg/L）10 min，P组和C 组静脉泵注0.5 mL/kg 的生理盐水10 min。术毕停用瑞芬太尼和丙泊酚。待患儿自主呼吸良好，吞咽反射恢复后拔除气管导管，送入麻醉恢复室（PACU）。患儿生命体征平稳、Steward评分＞4分［4］时送回病房。

1.3 观察指标 （1）术前焦虑情况。在术前访视时通过改良耶鲁术前焦虑评分（mYPAS）［5］评定。（2）诱导期的合作程度。通过诱导期合作（ICC）评分［6］评定。（3）患儿拔管时间（从停药至拔管的时间）、苏醒时间（从停药至睁眼应答时间）、离开PACU 的时间（停药至Steward 评分＞4 分的时间），手术室及PACU 内心动过缓、恶心呕吐、喉痉挛、氧饱和度（SpO2）下降（＜0.90）等不良事件发生情况。（4）苏醒期躁动情况。参照小儿麻醉苏醒期躁动量表（PAED）［7］评估，PAED 评分≥10 分为苏醒期躁动。（5）术后疼痛程度。通过FLACC评分［8］评估，主要包括腿的动作（leg）、面部表情（face）、哭闹（cry）、活动（activity）和可抚慰性（consolability）。每项0～2 分，总分10分，得分越高表示疼痛越明显。（6）术后不良行为改变情况。在术后第1、7、30 天通过术后行为学量表（PHBQ）［9］评估。PHBQ分为6大范畴，包括整体焦虑、分离焦虑、睡眠焦虑、饮食障碍、攻击性、冷漠退缩，总共27 项。通过患儿父母或者监护人对患儿术后的行为学改变进行评分：0=与手术前相当，-1=与手术前相比有所减轻，-2=与手术前相比显著减轻，1=与手术前相比有所增加，2=与手术前相比显著增加。总分大于0分者为发生术后不良行为改变。

1.4 统计学方法 采用PASW Statistics 18 软件进行数据分析。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，组间多重比较采用LSD-t法；非正态分布的计量资料采用中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Kruskal-Wallis 秩和检验，组间多重比较采用Nemenyi检验；计数资料用例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确检验，组间多重比较采用Bonferroni 法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 3组患儿的年龄、性别比、体质量、术前mYPAS评分以及手术时间差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

Tab.1 Comparison of general information between the three groups表1 3组患儿的一般情况比较 （n=79）

2.2 3组患儿术中参数比较 与C组和I组比较，P组ICC评分降低（P＜0.05）；与C组和P组比较，I组拔管时间、苏醒时间、PACU时间延长（P＜0.05），见表2。

Tab.2 Comparison of the demographic parameters in the three groups表2 3组患儿术中参数的比较 （n=79）

2.3 3 组患儿术后恢复情况比较 与C 组比较，P组、I 组FLACC 评分和术后躁动发生率降低（P＜0.05）。3 组间心动过缓、SpO2下降、喉痉挛、恶心呕吐发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

2.4 3 组患儿NPOBCs 发生率及不良行为改变情况比较 与C 组比较，P 组和I 组在术后第1、7 天NPOBCs的发生率降低（P＜0.05），见表4。与C组比较，P 组和I 组在术后第1、7 天的分离焦虑发生率有所降低（P＜0.05），其他不良行为改变的发生率差异无统计学意义，见表5。

Tab.3 Comparison of postoperative recovery between the three groups表3 3组患儿的术后恢复情况比较 （n=79）

Tab.4 Comparison of the incidence of NPOBC between the three groups表4 3组患儿术后NPOBCs发生率的比较［n=79，例（%）］

3 讨论

NPOBCs 是小儿在经历手术的全身麻醉后表现出的多种不良行为，如睡眠和饮食失调、噩梦、焦虑、遗尿、无故发脾气等。据报道，在全身麻醉后有多达75.6%的患儿在术后当天出现了NPOBCs，63.9%持续至术后1 周，20.9%持续至术后2 周［10］。NPOBCs会严重影响患儿情感和认知功能的发展，并可能导致患儿后续就医困难。

Tab.5 Comparison of the incidence of classification of postoperative behavioral changes between the three groups表5 3组患儿术后不良行为改变分类发生率的比较 ［n=79，例（%）］

右美托咪定是一种高度选择性的肾上腺素α2受体激动剂，具有显著的镇静作用，其镇静状态类似“自然睡眠”，易被唤醒，且对呼吸没有明显抑制［11］。右美托咪定最经典的给药途径是静脉泵注，常用的单次泵注负荷剂量为0.5～1µg/kg。研究发现，静脉泵注0.5µg/kg右美托咪定既可减少全麻患儿术后的苏醒期躁动，同时对血流动力学的影响也较小［12-13］。因此本研究也采用0.5µg/kg作为右美托咪定静脉泵注的剂量。由于静脉泵注的给药方式需要提前建立有创静脉通路，缺乏灵活性，于是近年来右美托咪定经鼻给药方式逐渐成为研究热点。右美托咪定无色无味，无黏膜刺激，经鼻给药后，通过鼻腔黏膜吸收入血，起效速度快，生物利用率高达82%［14］，是一种易于被患儿接受、有效、方便管理的给药方式［15-16］。研究发现，2µg/kg滴鼻的患儿术后躁动/谵妄的发生率更低，父母满意程度更高［17-18］。因此本研究选择2µg/kg作为右美托咪定术前滴鼻剂量。

PHBQ 是目前测评儿童术后行为改变的标准方法，广泛用于多种行为学和麻醉学调查研究，有较高的信度和效度［9，19］。本研究结果显示，术后第1天患儿NPOBCs 的发生率高达54.43%，术后第7 天仍有45.57%的患儿存在NPOBCs，甚至有17.72%的患儿持续到了术后1 个月。并且在术后第1、7 天，P 组、I组患儿NPOBCs 的发生率明显低于C 组，提示右美托咪定术前滴鼻和术中静脉滴注均能对NPOBCs有一定的预防作用，但是该预防作用在术后第30天并不明显。另外，在术后不良行为改变方面，P 组和I组在术后第1、7 天分离焦虑的发生率低于C 组，提示右美托咪定术前滴鼻和术中静脉泵注对于分离焦虑均具有预防作用。而P 组和I 组之间不论是NPOBCs 的发生率还是分离焦虑的发生率均无明显差异，提示右美托咪定在术前经鼻滴注和术中静脉泵注2种给药方式对NPOBCs的预防作用相似，推测可能与药物的代谢有关，右美托咪定0.5µg/kg 静脉滴注10 min时，起效时间10～15 min，达峰时间25～30 min，消除半衰期约2 h；而2µg/kg 滴鼻时，起效时间25 min左右，可以持续85 min 以上［20］。本研究中患者的手术时长平均在30 min 以内，PACU 时间平均在20 min 左右，所以在2 种给药方式下右美托咪定在患儿离开PACU 时都处于作用期。但其预防NPOBCs的具体机制还有待进一步研究。

目前NPOBCs 的发生机制尚未明确，可能和患儿年龄、性格、术前焦虑、手术类型、术后疼痛、术后躁动等多种因素有关［19，21-22］。本研究发现，与C组比较，P 组和I 组FLACC 评分和术后躁动发生率降低，表明右美托咪定术前滴鼻和术中静脉泵注均可以增加患儿诱导期的合作程度，减轻患儿术后疼痛和躁动的发生率。而与C 组和P 组比较，I 组拔管时间、苏醒时间、PACU时间延长，与Shi等［13］研究一致。

右美托咪定常见的不良反应包括心率减慢、血压的双向波动等［23］。本研究结果发现，3 组间心动过缓、SpO2下降、喉痉挛、恶心呕吐的发生率无差异，提示上述2种给药方式对于3～6岁患儿均比较安全。

综上所述，腹腔镜疝囊高位结扎术患儿术前使用右美托咪定滴鼻和术中静脉泵注对于术后1、7天NPOBCs 均具有改善作用，主要以减轻分离焦虑为主。此外，术前予以右美托咪定滴鼻不仅可以减轻患儿术后疼痛和躁动，还能改善患儿麻醉前的焦虑状态，并且该给药方式灵活、便于操作，不依赖于有创静脉通路，对患儿临床麻醉具有独特优势。但由于本研究是单中心研究，结果尚需多中心研究验证；另外，PHBQ主要依赖家属的观察和反馈，结果可能会受家属的教育程度、性别、填表态度等因素的影响。