高危型人乳头状瘤病毒合并性传播病原体感染者宫颈高级别病变风险评估

毛佳瑜

宁波市海曙区中医医院(315100)

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，宫颈高级别病变发展为宫颈癌的风险明显高于低级别病变。高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)感染是宫颈癌前病变及宫颈癌的独立危险因素，性活跃的女性一生中宫颈感染至少一种HPV的累积概率可高达40%，但仅有极少感染病例会发展为宫颈癌前病变和宫颈癌[1]，故推测从HPV感染发展到宫颈癌的过程中势必有其他因素协同作用。HPV感染属性传播疾病，有研究发现下生殖道性传播病原体感染增加了HPV感染风险[2]。本研究分析HR-HPV阳性合并性传播病原体感染者宫颈高级别鳞状上皮内病变(HSIL)的发生情况，寻找HPV阳性患者宫颈病变的协同因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2015年1月-2020年7月本院妇科收治的HR-HPV阳性且行宫颈薄层液基细胞学检查(TCT)及阴道镜下宫颈组织活检的患者370例临床资料，年龄21～45岁。排除标准：①宫颈腺上皮细胞异常；②既往有泌尿生殖道相关治疗；③1个月内应用阴道灌洗或阴道用药治疗；④妊娠期或哺乳期；⑤有全身其他器官恶性肿瘤；⑥阴道镜检查不满意。研究对象均签署知情同意书，研究得到本院伦理委员会批准。

1.2 检测方法

研究对象常规于宫颈鳞柱状交界处取材置于保存液中。HR-HPV采用杂交捕获2代(HC-Ⅱ)方法，检测13种高危型HPV(HPV16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59和68)。TCT按照TBS(2001)诊断标准，包括未出现异常细胞(NILM)、不明确意义的非典型鳞状上皮细胞(ASC-US)、非典型鳞状上皮细胞不除外高度鳞状上皮内病变 (ASC-H)、低级别鳞状上皮内病变(LSIL)、高级别鳞状上皮内病变(HSIL)、鳞状细胞癌(SCC)。常规行醋酸及碘试验后，于可疑病灶处多点取材行组织病理学检查。病理结果包括：未见异常、子宫颈慢性炎症、CINI、CINⅡ、CINⅢ、宫颈浸润性癌。根据性传播病原体病毒基因组特异性引物和探针，采用实时荧光定量扩增病毒DNA片段，行导流杂交及化学显色。检测沙眼衣原体(CT)、淋病奈瑟菌(NG)、微小脲原体(UP)、解脲支原体(UU)、生殖支原体(MG)、单纯疱疹病毒Ⅱ型(HSV-2)。试剂盒购于潮州凯普生物化学有限公司。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 分组及一般资料比较

按照TCT结果将研究对象分为宫颈细胞学正常组177例，年龄(35.2±8.8)岁；≤LSIL组104例，年龄(36.5±9.4)岁；≥HSIL组89例，年龄(39.1±10.7)岁。年龄≥HSIL组大于宫颈细胞学正常组和≤LSIL组(P<0.05)，宫颈细胞学正常组与≤LSIL组无差异(P>0.05)。按照宫颈组织病理学结果将研究对象分为正常及炎症组185例，年龄(34.7±10.1)岁；CINI-II组99例，年龄(36.3±8.4)岁；CINⅢ及宫颈癌组86例，年龄(37.5±9.2)岁。CINI-II组、CINⅢ及宫颈癌组年龄大于正常及炎症组(P<0.05)，CINI-II组与CINⅢ及宫颈癌组年龄无差异(P>0.05)。性传播病原体感染219例(59.2%)，其中单一感染77例(35.2%)，多重感染142例(64.8%)；CT感染35例(9.5%)，NG感染6例(1.6%)，UP感染148例(40.0%)，UU感染42例(11.4%)，MG感染6例(1.6%)，HSV-2感染5例(1.4%)。

2.2 宫颈细胞学各组性传播病原体感染情况比较

宫颈细胞学正常组、≤LSIL组、≥HSIL组CT、UP、UU感染率逐渐升高(P<0.05)；NG、HSV-2感染率≥HSIL组高于宫颈细胞学正常组(P<0.05)，正常组与≤LSIL组无差异(P>0.05)；性传播病原体单一感染率≥HSIL组高于正常组、≤LSIL组(P<0.05)，正常组与≤LSIL组无差异(P>0.05)；宫颈细胞学正常组、≤LSIL组、≥HSIL组多重感染率逐渐升高(P<0.05)。见表1。

表1 宫颈细胞学各组性传播病原体感染情况比较[例(%)]

2.3 宫颈组织病理学各组性传播病原体感染情况比较

正常及炎症组、CINI-II组、CINⅢ及宫颈癌组UP、UU感染率逐渐升高(P<0.05)；NG、HSV-2感染率CINⅢ及宫颈癌组高于正常及炎症组(P<0.05)，正常及炎症组与CINI-II组无差异(P>0.05)；CT感染率CINI-II组、CINⅢ及宫颈癌组高于正常及炎症组(P<0.05)，CINI-II组与CINⅢ及宫颈癌组无差异(P>0.05)；正常及炎症组、CINI-II组、CINⅢ及宫颈癌组单一感染及多重感染率逐渐升高(P<0.05)。见表2。

表2 宫颈组织病理学各组性传播病原体感染情况比较[例(%)]

2.4 性传播病原体感染与宫颈细胞学结果的相关性

以宫颈细胞学≥HSIL为因变量(正常及≤LSIL=0，≥HSIL=1)，性传播病原体为自变量，带入二分类logistic回归方程。结果显示，UP感染及多重感染是宫颈细胞学≥HSIL的独立影响因素(P<0.05)，UP感染及多重感染的患者宫颈细胞学≥HSIL的发生风险是非UP感染及单一感染患者的1.587、1.905倍，CT、UU感染与宫颈细胞学≥HSIL无相关性(P>0.05)。见表3。

表3 性传播病原体感染与宫颈细胞学≥HSIL相关性

2.5 性传播病原体感染与宫颈组织病理学结果的相关性

以宫颈组织病理学结果(正常及炎症组=0，CINI-II=1，CINⅢ及宫颈癌=3)为因变量，性传播病原体为自变量，带入有序分类logistic回归方程。结果显示，UP感染及多重感染是宫颈组织病理学结果的独立影响因素(P<0.05)，UP感染及多重感染的患者宫颈组织病理学结果每升高一个级别的发生风险是非UP感染及单一感染患者的1.512、1.311倍，CT、UU感染与宫颈组织病理学结果无相关性(P>0.05)。见表4。

表4 性传播病原体感染与宫颈组织病理学结果的相关性

3 讨论

性传播疾病病原体是一类由性接触为主要传播途径的病原体，可引发生殖道感染疾病。性传播疾病病原体感染生殖道黏膜，降低了生殖道对HPV病毒的抵御能力，更容易导致HPV感染；反之亦然，HPV感染的患者，下生殖道细胞结构和功能发生免疫应答损伤，容易感染其他性传播疾病病原体。有研究发现HPV阳性的患者UP、MH的感染率高于HPV阴性患者[3]，在HPV感染女性中UU和UP的感染率分别是HPV阴性的6倍和2.5倍[4]，UU、CT、NG感染的人群HPV感染发生风险高于正常人群[5]。说明性传播疾病病原体感染与HPV感染两者互为易感因素。本文研究对象均为HPV阳性患者，性传播病原体感染率为59.2%，其中UU感染率最高，以多重混合感染为主(64.8%)，这一结果与国内研究结果一致[6]。

HPV感染是宫颈癌前病变及宫颈癌的必要因素，但不是唯一因素，越来越多的证据表明，HPV感染患者发生宫颈癌是多因素共同作用的结果[7]。HPV与HSV-2、NG共同感染使宫颈细胞ASC-US及以上的风险增加3倍[8]，UU感染和HPV、CIN高度相关[9]，宫颈癌患者HPV合并HSV-2、CT的感染率均明显升高，且高危型HPV感染与HSV-2、BV、CT感染呈正相关[10]。建议即使在无症状的性活跃女性中，也应在宫颈癌筛查HPV的同时检测生殖道常见病原体的感染情况，以在降低子宫颈癌发病率方面发挥作用。但也有研究[11]发现UU、CT与宫颈病变的发生无明显相关性。本研究中，在宫颈细胞学结果分组中，宫颈细胞学≥HSIL的病例性传播疾病病原体感染率最高，主要表现在CT、UP、UU、NG、HSV-2，宫颈细胞学≤LSIL的病例中CT、UP、UU感染率亦高于宫颈细胞学正常病例。在宫颈组织病理学分组间也有类似结果，正常及炎症组、CINI-II组、CINⅢ及宫颈癌组UP、UU感染率逐渐升高，CINⅢ及宫颈癌组NG、HSV-2高于宫颈细胞学正常组。此外，本研究将研究对象分为单一感染及多重感染分析发现，宫颈细胞学正常组、≤LSIL组、≥HSIL组多重感染率逐渐升高，正常及炎症组、CINI-II组、CINⅢ及宫颈癌组单一感染及多重感染率逐渐升高，说明多重感染也与宫颈高级别病变有关。多因素分析发现，UP感染及多重感染患者宫颈细胞学≥HSIL的发生风险是非UP感染及单一感染患者的1.587、1.905倍，UP感染及多重感染的患者宫颈组织病理学结果每升高一个级别的发生风险是非UP感染及单一感染患者的1.512、1.311倍。说明HPV阳性患者中，UP感染与宫颈高级别病变密切相关，性传播疾病病原体多重混合感染是宫颈高级别病变的独立影响因素。本研究仅为横断面研究，并未研究性传播疾病病原体与HPV感染的共同作用机制，这也是今后研究的主要方向。

综上所述，HPV合并性传播疾病病原体感染增加了宫颈高级别病变的发生风险，尤其是UP感染和性传播疾病病原体多重混合感染。临床上，应密切关注性传播疾病病原体的感染情况，以利于HPV阳性患者的管理和随访。