葡萄糖酸钙联合米索前列醇及缩宫素对初产妇产时及产后出血量的影响

尹璐瑶 蔡贞玉 梁雪静 徐叶芳 杨 娜

中国医科大学航空总医院(北京，100012)

产后出血(PPH)是现阶段导致我国孕产妇死亡的首位原因，占比高达40%[1]。PPH病情发展迅速，可在短时间内大量出血导致产妇发生失血性贫血，进而引起感染、子宫复旧不全等产褥期疾病，严重者甚至危及其生命[2]。研究表明90%的PPH是由宫缩乏力引起[3]，积极处理第三产程对于防治PPH至关重要。目前缩宫素是预防和治疗产后宫缩乏力的首选药物，可有效减少子宫出血和孕产妇死亡率，但临床实践也表明大剂量使用缩宫素可能会导致严重低血压等心血管副作用，甚至心跳骤停[4]。米索前列醇可作为缩宫素的一种替代药物，可促进子宫收缩、促使宫颈软化，有研究表明其与葡萄糖酸钙联用可降低产妇PPH发生率[5]；也有研究表明米索前列醇与缩宫素联合可较好的预防PPH产后大出血[6]。但目前关于三者联用效果的研究较少见，故本研究探讨葡萄糖酸钙联合米索前列醇及缩宫素对初产妇产时及产后出血量的影响，以期为临床用药提供更佳方案。

1 对象与方法

1.1 观察对象

选择本院2017年10月-2020年2月诊治的具有PPH产后出血高危因素的初产妇作为研究对象。纳入标准：①有PPH产后出血高危因素；②初产且足月单胎；③对本次研究使用药物无禁忌证；④知情同意且愿意配合本次研究。排除标准：①产前凝血功能异常；②存在心、肝、肾等器质性病变；③中途转为剖宫产。本研究经本院伦理委员会审批。随机数字表法分为常规组和联合组。

1.2 治疗方法

常规组：待胎儿肩娩出后，给予产妇10U缩宫素(上海禾丰制药有限公司湖南一格制药有限公司，1ml:10U)肌内注射；胎儿完全分娩出后于产妇肛门内塞入400ug米索前列醇(华润紫竹药业有限公司)0.2mg。联合组：产妇进入第二产程宫口全开后，给予葡萄糖酸钙静脉滴注，溶液为100ml的5%葡萄糖与15ml的10%葡萄糖酸钙溶液(河北天成药业股份有限公司成都倍特药业股份有限公司，10ml:1g)混匀，滴注30min。余操作同常规组。

1.3 观察项目及标准

1.3.1产时及产后出血量记录两组产妇产时、产后2h出血量，出血量采用称重法测量。

1.3.2产后情况统计两组第三产程时间以及PPH和严重PPH发生率，其中PPH产后出血判断标准为产后24h内出血量≥500ml；严重PPH，包括难治性产后出血和重症产后出血，前者为经宫缩剂、持续性子宫按摩或按压等保守措施无法止血，需要外科手术、介入治疗甚至切除子宫的严重产后出血，后者为出血速度>150ml/min；3h内出血量超过总血容量的50%；24h内出血量超过全身总血容量。评估新生儿出生1min、5min身体状况。

1.3.3产前产后凝血功能分别于产前以及产后采集产妇空腹外周静脉血，采用全自动血凝分析仪检测凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(FIB)、血浆凝血酶时间(TT)和D-二聚体(D-D)水平。

1.3.4不良反应观察并统计两组产妇用药期间不良反应发生率，包括胸闷、胃肠道反应、发热等。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组一般资料比较

共纳入149例。两组产妇年龄、体质指数、孕周比较均无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料对比

2.2 两组产时和产后出血量比较

两组产妇产时出血量比较无差异(P>0.05)，产后2h、24h出血量联合组均低于联合组(P<0.05)。见表2。

表2 两组不同分娩时期出血量对比

2.3 两组产后情况比较

两组新生儿出生1min、5min Apgar评分、PPH发生率无差异(P>0.05)，产妇第三产程时间以及严重PPH发生率联合组低于常规组(P<0.05)。见表3。

表3 两组产后情况对比

2.4 两组产妇凝血功能比较

产前两组产妇PT、TT、D-D和FIB水平无差异(P>0.05)；产后联合组PT、TT水平低于常规组(P<0.05)，余指标两组无差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组产前产后凝血功能对比

2.5 两组不良反应比较

两组产妇不良反应总发生率无差异(P>0.05)。见表5。

表5 两组产妇不良反应对比[例(%)]

3 讨论

临床上将产妇24h内总失血量≥500ml定义为PPH，据不完全统计，PPH发病率占分娩总数的2%～3%，已成为近年导致我国孕产妇死亡的第一位原因。既往研究表明PPH产后出血的发生原因涉及子宫收缩乏力、凝血功能异常、产道与胎儿因素等，其中前两者占70%，是主要原因[7]。采取有效方法治疗宫缩乏力、凝血功能异常对预防PPH至关重要。

缩宫素是产科首选且广泛应用的一线药物，可有效增强子宫收缩，促使子宫肌层创面的血窦迅速闭合，从而阻断血流，达到减少子宫出血量的目的。其作用机制主要是通过与子宫肌细胞表面的G-蛋白结合，从而产生相应的物质刺激前列腺素的合成以及钙离子(Ca2+)的释放[8]。该药物在人体的半衰期较短且易被胎盘产生的缩宫素酶、肝肾等灭活和清除，影响药效发挥，但大剂量应用会增加产妇严重低血压、水潴留等并发症，危及产妇生命。米索前列醇相较缩宫素具有更长的半衰期，且对妊娠各个阶段的子宫平滑肌均由收缩作用。已有研究表明该药物与缩宫素联用可弥补后者的不足，更好地促进子宫收缩，减少因宫缩乏力引起的PPH[9]。Ca2+已被证实与宫缩乏力的发生密切相关[10]。而妊娠期胎儿的生长发育会促进孕产妇尿钙排泄量，从而导致其处于低钙状态，尤其是妊娠晚期；同时在分娩时，阴道因自净作用呈酸性，Ca2+的排泄会促使产妇体内的血钙浓度降低，进而导致产程的增加和PPH的发生。基于此原理，临床在进入第二产程后，通过静脉滴注葡萄糖酸钙直接增加体内Ca2+水平，增加子宫平滑肌对于缩宫素敏感性，从而促进缩宫素的药效正常发挥[11]。

本研究结果显示，联合组产妇产后2h和24h出血量、第三产程时间以及严重PPH发生率均低于联合常规组，提示葡萄糖酸钙联合米索前列醇及缩宫素可促进初产妇产程进展，有效预防和治疗PPH。邱冰[12]等人研究也表明米索前列醇、缩宫素联合钙剂可有效减少产后出血，与本研究结果相一致。推测其原因可能是前期葡萄糖酸钙的应用可补充产妇分娩过程中流失的Ca2+，而Ca2+是维持肌肉神经兴奋的重要因子，可间接刺激内质网释放Ca2+，还可与肌细胞内蛋白相结合，促进子宫平滑肌收缩[13]。此外，葡萄糖酸钙与缩宫素联用还可增加后者的敏感性，增强止血效果；后续米索前列醇应用可进一步启动子宫平滑肌的刺激，三者协同作用，相互促进，从而增强止血效果。邱冰[13]等研究也表明米索前列醇、缩宫素联合钙剂可有效减少PPH。但本研究中两组产妇PPH发生率比较无统计学意义，可能是纳入病例数较少。

本研究通过对其作用机制进一步分析，结果显示常规组产后PT、TT、D-D和FIB水平显著升高且高于联合组，提示葡萄糖酸钙联合米索前列醇及缩宫素可能通过改善产妇凝血功能发挥治疗产后出血的作用。PT、TT、D-D和FIB水平均为反映凝血功能的重要指标，产妇若发生PPH，会激活体内的纤溶，从而导致上述指标水平的升高，引发PPH[14]。本研究结果显示，产后联合组PT、TT水平均低于常规组，提示葡萄糖酸钙联合米索前列醇及缩宫素对于产妇凝血功能改善具有积极作用。分析其原因，本研究中常规组发生凝血功能的异常变化可能是因为严重PPH的发生，而联合组中米索前列醇属于前列腺素的衍生物，而后者是钙离子的载体。与葡萄糖酸钙联合可携带钙离子进入细胞，起到促进血窦关闭的效果；而缩宫素可促进子宫恢复，避免异常出血。故而联合组中通过三种药物的联合应用增加产妇体内Ca2+浓度，促进血小板以及凝血因子的集合，将凝血酶原激活为凝血活酶，启动凝血机制[15]。

在安全性方面，本研究也显示两组不良反应均较低且无显著差异，表明加用葡萄糖酸钙不会加重机体的不良反应。

综上所述，葡萄糖酸钙联合米索前列醇及缩宫素应用于初产妇可有效有利于改善凝血功能，预防PPH产后出血，安全有效。