动态监测联合胰岛素泵治疗妊娠期糖尿病效果及对糖脂代谢调节效果

张 茜 卞文伟 梁少琴

东南大学医学院附属南京同仁医院(211102)

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期常见并发症之一[1]。血糖控制效果不良是GDM患者不良妊娠结局的重要原因。对常规饮食、运动疗法的血糖控制效果欠佳者，临床仍以胰岛素治疗为主[2]。常规每日胰岛素多次注射(MDI)不仅增加患者痛苦且血糖波动较大，低血糖发生风险较高，甚至增加孕产妇及新生儿并发症风险[3]。胰岛素泵能够实现个体化血糖控制，利于维持血糖平稳，但治疗期间仍需严密监测血糖变化[4]。动态血糖监测(CGM)是一种较新颖的血糖监测系统，利用探头分析组织间液中葡萄糖水平变化，较常规自我血糖监测(SMBG)能更准确反应机体血糖变化，在高、低血糖的判定与发现中有更高的敏感性[5]。本研究在GDM患者中采用CGM下胰岛素泵治疗，观察其对患者糖脂代谢及妊娠结局的影响，为GDM的临床管理提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从本院2019年10月-2020年6月建档并接受规律产前检查及治疗的GDM患者中筛选226例为研究对象。入选标准：①符合GDM诊断标准[6]；②经饮食及运动疗法等难以控制血糖，需接受药物治疗；③单胎、头位妊娠；④入组孕周<28周；⑤孕妇及家属了解本次临床试验内容并自愿参与，签署知情同意书。排除标准：①年龄>40岁初产妇；②GDM合并酮症酸中毒；③妊娠前合并糖尿病；④合并妊娠期高血压、子痫等其他妊娠期疾病；⑤合并免疫性疾病、神经系统疾病、心脑血管疾病等基础疾病；⑥合并严重心、脑、肝、肺、肾等脏器功能异常；⑦对本研究用药过敏或具有明确禁忌证。本次研究设计经医院伦理委员会审核批准后实施。

1.2 治疗方法

采用电脑随机数字表法将GDM患者按1:1比例分为对照组与观察组。两组均接受常规GDM健康教育，指导合理饮食、适当运动及血糖自我监测方法。对照组接受CGM和常规分次胰岛素注射，患者均佩戴动态血糖检测仪进行24h血糖监测，仪器每10s采集1次血糖信号，每5min进行1次平均血糖值计算，研究人员每12h下载1次血糖图谱，根据血糖波动情况调整胰岛素用量，采用门冬胰岛素皮下三餐前及夜间10:00皮下注射。观察组在CGM基础上，根据动态血糖监测结果调整胰岛素泵入速度与量，初次给药采用皮下注射，此后经胰岛素泵24 h持续泵入，剂量为0.4 U/kg/d，三餐前负荷量为总剂量的1/2，剩余量为基础量。患者接受床旁血糖仪监测，即分别于晨起空腹时、三餐后2h及夜间睡前采用血糖仪测定指尖血糖并记录，根据血糖测定结果调整胰岛素泵剂量。两组均治疗4周。

1.3 观察指标检测

1.3.1血糖指标分别于治疗前及治疗4周后，测定两组空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)和空腹胰岛素，并按稳态模型评估法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。统计胰岛素用量及血糖达标时间，血糖达标：FPG≤5.3 mmol/L，2hPG<6.7 mmol/L，另夜间血糖≥3.3mmol/L[6]。妊娠34周时复测HbA1c并记录HbA1c<6.5%达标情况。治疗前及治疗后，两组均接受CGM监测24h，记录平均血糖波动幅度(MAGE)、低血糖(≤3.9mmol/L)及高血糖(≥10.0 mmol/L)时间百分比。

1.3.2血脂及脂肪细胞因子分别于治疗前及治疗4周后，采用全自动生化分析仪检测两组外周血总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。；酶联免疫吸附法测定血清脂肪细胞因子，包括脂联素(APN)、脂肪酸结合蛋白4(FABP4)与趋化素(Chemerin)水平。

1.3.3随访随访统计两组妊娠结局与围产儿结局，妊娠结局包括妊娠期高血压疾病、羊水过多、剖宫产、早产、胎膜早破、产后感染等；围产儿不良结局包括巨大儿、窒息、新生儿低血糖、高胆红素血症、低体重儿等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般临床资料比较

两组孕妇年龄基线资料比较无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般临床资料比较

2.2 两组治疗前后糖代谢指标比较

治疗后，两组FPG、2h PG、HbAlc及HOMA-IR均下降且观察组低于对照组(P<0.05)，见表1。观察组的胰岛素用量(31.02±5.01 U/d)低于对照组(36.74±8.12U/d)(t=6.373，P<0.001)，血糖达标时间(3.31±0.59 d)短于对照组(3.94±0.73 d)(t=7.135，P<0.001)，孕34周时 HbA1c达标率(79例，69.9%)高于对照组(62例，54.9%)(χ2=4.200，P=0.040)。

表2 两组治疗前后糖代谢指标比较

*与治疗前比较P<0.05

2.3 两组血糖变化情况比较

MAGE、高或低血糖时间占比治疗前两组无差异(P>0.05)，治疗后两组均下降且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血糖指标变化情况比较

2.4 两组治疗前后血脂水平比较

治疗前，两组血脂指标无差异(P>0.05)；治疗后TG、TC、LDL-C水平两组均下降且观察组低于对照组(P<0.05)，HDL-C水平均升高但两组无差异(P>0.05)。见表4。

2.5 两组治疗前后血清脂肪细胞因子水平比较

血清APN、FABP4、Chemerin水平治疗前两组无差异(P>0.05)；治疗后两组APN均升高，FABP4及Chemerin水平均降低，且观察组改善幅度优于对照组(P<0.05)。见表5。

表4 两组治疗前后血脂水平比较

表5 两组治疗前后血清脂肪细胞因子水平比较

2.6 两组不良妊娠结局比较

两组均无流产、死胎或死产病例。观察组妊娠高血压、早产及产后感染发生率低于对照组(P<0.05)，羊水过多、胎膜早破、剖宫产率两组无差异(P>0.05)。见表6。

表6 两组不良妊娠结局比较[例(%)]

2.7 两组新生儿不良结局比较

观察组窒息及新生儿低血糖发生率低于对照组(P<0.05)，余不良结局发生率两组未见差异(P>0.05)。见表7。

表7 两组新生儿不良结局比较[例(%)]

3 讨论

GDM的发病机制与T2DM相似，主要为胰岛β细胞功能下降以及IR等，且IR的出现先于胰岛β细胞功能下降[7]。GDM产后远期罹患2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病的风险升高[8]。胰岛素是治疗GDM的首选药物，常规MDI疗法的血糖控制效果尚可，但需要每日多次注射，患者有一定痛苦和心理负担，且血糖波动较大有较高的低血糖发生风险，需严密监测血糖变化[9]。CGM能够连续、动态监测血糖变化并完整储存血糖数据，便于医生及时发现患者的血糖波动并及时调整用药，提高用药安全性和有效性，且该方法无需反复采血，可实现实时、无创血糖监测，但即便如此也难以改善MDI血糖波动大的缺陷[10]。有研究显示，GDM相关性母婴不良结局并非单纯持续高血糖引起，而与血糖波动关系较大[11]。因此，如何提高血糖控制达标率并兼顾平稳降血糖是GDM管理重点。胰岛素泵可持续、微量泵入胰岛素而调节血糖，维持基础胰岛素水平，避免一次性输入剂量过大而导致低血糖事件，并可根据血糖波动情况精准控制胰岛素用量，更为平稳、有效地控制血糖水平。

本研究对比了CGM下MDI与胰岛素泵治疗GDM的效果。结果显示，观察组的血糖达标时间较对照组缩短，胰岛素用量整体低于对照组，治疗后FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均低于对照组。与有关研究[12]报道基本一致。孕34周时，观察组的HbA1c达标率高于对照组，且MAGE及高、低血糖时间占比均低于对照组，即观察组的降糖更为平稳，低血糖事件发生风险更低。赵雪飘等[13]研究亦显示，相比于MDI使用胰岛素泵输注胰岛素更有利于GDM患者血糖控制。考虑为胰岛素泵持续、微量泵注胰岛素能够最大限度地模拟生理性胰岛素分泌模式，更快地恢复胰岛素生理节律，提高整体降糖效果，同时更有利于减少低血糖事件的发生。

GDM的胰岛素抵抗发生机制较为复杂，除常见糖尿病危险因素外，还与孕期激素变化、孕期机体消耗与代谢改变、炎症脂肪因子变化等有关，这也是GDM防治困难的主要原因之一[14]。同时，长期血糖控制不佳以及糖基化终末产物蓄积等，均可激活或增加炎症反应，导致GDM患者处于持续微炎症反应状态，进一步引起胰岛素抵抗，增加母婴不良结局发生风险[15]。APN是具有抗炎活性的脂肪细胞因子，在胰岛素增敏、减轻胰岛素抵抗中具有重要作用[16]；新型脂肪因子chemerin被证实与血糖、血脂及血压波动密切相关，研究[17]显示其可通过干扰胰岛素受体底物-1(IRS1)、蛋白激酶B (Akt)、糖原合成酶激酶3(GSK-3)等物质的磷酸化、激活核因子κB(NF-κB)等途径诱导产生IR，并可通过炎性途径在IR的发生中发挥作用；FABP4是调节机体能量代谢与胰岛素敏感性的脂肪细胞因子，其过表达可导致肝脏及肌肉对葡萄糖的摄取率及利用率下降，阻碍葡萄糖转化为TG的通路，导致IR升高[18]。本研究中，两组治疗前APN表达明显不足而Omentin-1、FABP4均有高表达现象，经治疗后APN水平均升高而Omentin-1、FABP4水平降低，且观察组改善更明显。提示CGM下胰岛素泵治疗更有利于调控脂肪细胞因子表达异常，这可能是观察组血糖控制效果更佳的原因之一。沈小波等[19]研究表明，GDM患者的血清Omentin-1、FABP4呈高表达，且与IR呈正相关性，侧证了本研究观点。进一步检测血脂指标显示，观察组TC、TG、LDL-C下降幅度优于对照组，考虑与观察组脂肪细胞因子的改善更理想有关。随访至产后，观察组的妊娠高血压、早产及产后感染发生率低于对照组，且围产儿窒息、新生儿低血糖发生率亦较对照组降低，这与使用胰岛素泵降糖效果更为平稳、有效不无相关。Feig等[20]研究显示，CGM与SMBG联合胰岛素泵治疗妊娠合并糖尿病更有利于控制血糖水平及HbA1c，且妊娠期高血压疾病发生率降低，低血糖相关焦虑情绪及新生儿低血糖发生率降低，证实了胰岛素泵的有效性。但本研究并未观察到在剖宫产、羊水过多、巨大儿或低体重儿等方面的差异性，考虑为样本量较小等因素影响，今后尚需大样本研究加以证实。

综上所述，CGM联合胰岛素泵治疗GDM更有利于患者血糖及血脂的控制，并可在一定程度上调节炎症脂肪细胞因子，改善妊娠结局。但本研究样本量及样本来源具有一定的局限性，还需更大样本、多中心研究深入分析。