新版《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》发布

文图/《中国当代医药》主笔 潘 锋

“2022 全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会”近期在北京举行。 在会前举行的新闻发布会上， 大会主席、中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长兼秘书长江泽飞教授介绍说，2022 版《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》（以下简称“新版指南”）在既往的基础上，继续秉承基于循证医学证据、 基于临床需求、兼顾可及、结合专家共识的原则进行了更新，保证了新版指南的科学性、 实用性和时效性。 自2017年《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》首次发发以来，一直兼顾地区发展差异、诊疗手段的可及性和肿瘤治疗的社会价值，致力于为中国及类似国家、地区推荐最佳的乳腺癌治疗方案， 目前已完成五版更新，发行量近四十万册。

江泽飞教授介绍新版指南更新要点

紧跟前沿学术进展

江泽飞教授介绍说，新版指南更新的内容主要依据来自最近一年国内外学术发展与进步，新版指南进一步在分类治疗的基础上体现了分层治疗和新辅助治疗，即术前治疗对术后治疗的影响并考虑到术后治疗对预后的影响。如在辅助治疗方面，新版指南将各类型乳腺癌的辅助治疗均改为初始治疗和强化治疗，强调了新辅助治疗后的辅助治疗和辅助治疗后续的强化治疗。 在治疗药物方面，新版指南纳入了国际和国内新获批的药物，并根据最新国家医保药品目录对药物推荐等级进行了调整，为临床诊疗提供了更多的依据。晚期乳腺癌的解救治疗一直是乳腺癌治疗的重点与难点，为此新版指南根据最新临床研究数据、药物获批及纳入国家医保药品目录的情况，对当前各类型晚期乳腺癌的解救治疗方案进行了梳理、解读和不同等级的推荐。 此外，基于真实世界数据和临床需求， 结合专家共识，尽管目前还缺少足够的临床证据，但也在新版指南中新增了CDK4/6抑制剂和TKI 治疗失败后的治疗方案，从而为临床诊疗决策提供更多依据和选择，帮助临床医生根据实际情况和乳腺癌患者的实际需求来选择合理的治疗方案。

江泽飞教授介绍，除了学术内容更新外，新版指南在发布呈现形式方面也有了重要变化。中国临床肿瘤学会（CSCO）在发布新版指南纸质版的同时，实时更新了“CSCO AI for BC 2022” 人工智能辅助决策系统，通过智能版指南更加实时动态、便捷地为医生提供多种临床决策服务，包括帮助医生实时动态查阅、掌握指南内容，及时了解当前医保政策，解决临床实践中的实际问题，实现更加规范化、智能化的患者个案管理和全程管理等。“未来， 智能版指南可以根据乳腺癌领域的前沿学术进展进行一年多次更新，从而及时将药物发展与医保政策变化纳入其中，更好地为临床提供实时、动态的指导。”江泽飞教授说。

江泽飞教授谈到，任何一款新药研发的需求都来自于患者和医疗实践的需求，当前，尽管有很多的肿瘤患者的治疗需求得到了满足，但是依然有部分患者在治疗过程中发现有些药品不可及，或者有些药品已经在国外上市但我国患者却用不上。 20年前CSCO 刚成立时，我们在学术会议上更多是解读国际会议相关内容和指南，现在我们有了中国人自己的临床肿瘤诊疗指南，越来越多中国原研药物成功开发并上市。 “希望临床医生能正确运用诊疗指南以更好地指导临床实践； 希望相关管理部门、药物研发部门和研究者等多方共同携手努力，真正以患者需求为导向，突破新药研发的瓶颈，克服困难开展更多相关研究，在指南中纳入更为有效的治疗方案，提高药物可及性，降低患者治疗成本，提高药物可及性。 ”江泽飞教授说。

三阴性早期乳腺癌更新要点

中国抗癌协会乳腺癌专委会委员、广东省人民医院王坤教授解读了新版指南中三阴性早期乳腺癌的更新要点及研究进展。新版指南新增了三阴性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗，以及新增三阴性乳腺癌的辅助化疗即强化治疗。

王坤教授介绍， 既往研究显示，接受新辅助治疗与接受辅助治疗的患者生存获益相似，但与辅助治疗相比，新辅助治疗可提高乳腺癌患者的保乳率，而新辅助治疗后达到病理学完全缓解（pCR）的患者生存获益更多。 一项纳入超过27 000 例接受新辅助化疗乳腺癌患者的meta 分析显示， 与未达到pCR 患者相比， 达到pCR 的患者总生存期 （OS） 和无事件生存期（EFS）均有明显改善，pCR 患者和未达到pCR 患者的5年EFS 率分别为88%和67%，两组患者的5年OS 率分别为94%和75%，并且这一趋势在三阴性乳腺癌患者中更加明显，pCR 和未达到pCR 患者的5年EFS 率分别为90% 和57%。 有研究显示，对于新辅助治疗后达到pCR 的患者， 接受和不接受辅助化疗的5年EFS 率分别为86%和88%， 因此三阴性早期乳腺癌新辅助化疗后获得pCR 的患者，不需要进行辅助化疗。

王坤教授介绍，对于新辅助化疗后未达到pCR 患者的辅助治疗问题，CREATE-X 研究开启了辅助强化治疗的新时代。CREATE-X研究是一项多中心、开放标签、Ⅲ期随机研究，旨在评估卡培他滨辅助治疗用于新辅助治疗后有残留病灶的HER2 阴性患者的疗效和安全性，主要终点为无病生存期（DFS）。 结果显示，研究达到了主要终点，亚组分析显示，对于新辅助化疗后未达到pCR 的HER2 阴性乳腺癌患者，术后进行8 周期的卡培他滨治疗可使复发风险降低42%，死亡风险降低48%。 卡培他滨组和对照组的5年DFS 分别为69.8%和56.1%， 两组的5年OS率分别为78.8%和70.3%。 既往研究发现，在新辅助化疗中加入铂类可提高疗效，那么辅助治疗使用含铂化疗的疗效能否优于卡培他滨呢？EA1131 研究是一项II/III 期研究，探索了新辅助化疗后有残留病灶的三阴性乳腺癌使用铂类化疗对比卡培他滨辅助治疗的疗效和安全性，主要终点是无浸润性疾病生存期（iDFS）。 结果显示，铂类和卡培他滨组患者的3年iDFS 无明显差异。 因此，早期乳腺癌新辅助化疗后未达到pCR 的三阴性乳腺癌，6～8 周期卡培他滨强化辅助治疗仍是目前的标准治疗。

王坤教授介绍，对于新辅助治疗后未达到pCR 且BRCA 突变患者的辅助治疗，OlympiA 研究探索了新辅助治疗后未获得pCR 的BRCR1/2 突变患者， 使用奥拉帕利或安慰剂辅助治疗的疗效，其中三阴性乳腺癌占比81.5%，既往接受新辅助化疗占比为49.9%。结果显示，奥拉帕利组较安慰剂组患者的3年iDFS 率（主要终点）明显提高了8.8%，两组的3年OS 率提高了3.7%，因此，三阴性早期乳腺癌新辅助化疗后未获得pCR 且伴有BRCA 突变的患者， 术后奥拉帕利辅助强化治疗更优。

王坤教授介绍，在免疫治疗联合化疗的辅助强化乳腺癌治疗方面，2021年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了PD-1 抑制剂帕博利珠单抗，用于高风险的早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗，同时美国国家综合癌症网络（NCCN）指南也进行了相应推荐。三阴性乳腺癌的新辅助免疫治疗涉及四项临床研究，其中生存数据得到阳性结果为Geparneuvo 研究和KEYNOTE-522 研究，两项研究均提高了患者的3年iDFS。 前者显示，新辅助治疗联合度伐利尤单抗和新辅助治疗的3年iDFS 分别为85.6%和77.2%；后者显示，帕博利珠单抗联合含铂化疗（新辅助治疗）序贯帕博利珠单抗（辅助治疗），和安慰剂组的3年iDFS 分别为84.5%和76.8%。 KEYNOTE-522 研究在新辅助治疗阶段使用了含铂化疗，而且免疫治疗也在辅助治疗阶段使用， 而Geparneuvo 研究在新辅助治疗阶段使用免疫治疗进行诱导治疗，新辅助化疗不含铂类，而后续的辅助治疗也未使用免疫治疗。KEYNOTE-522 应该说是三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗领域目前结果最好的研究，pCR 率达到64.8%，化疗组仅为51.2%。 因此，对于新辅助免疫治疗联合化疗后获得pCR 的早期三阴性乳腺癌患者，目前术后继续免疫治疗是标准治疗， 而未获得pCR 的患者目前推荐给予辅助免疫治疗。

HR 阳性晚期乳腺癌内分泌治疗更新要点

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员、天津医科大学肿瘤医院乳腺内科郝春芳教授分享了新版指南HR 阳性晚期乳腺癌内分泌治疗的更新要点。

郝春芳教授介绍，在HR 阳性晚期乳腺癌内分泌一线治疗和二线治疗中，CDK4/6 抑制剂相关研究近年来先后报道了多个OS 数据，在中国人群中开展的相关研究也达到了主要终点，同时也有多项研究聚焦CDK4/6 抑制剂治疗疾病进展后的人群治疗。2021年HR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗相关研究进展体现在以CDK4/6 抑制剂为核心，细化不同方案获益人群特征，探索生物标志物指导精准化治疗，CDK4/6 抑制剂进展后的多重治疗策略等方面。

郝春芳教授介绍，随着更多药物的获批和上市，HR 阳性晚期乳腺癌也 “走过了艰难， 迎来了春天”。 HR 阳性绝经后患者晚期内分泌治疗依然秉承“分层治疗”的原则，分为5 个层次。 根据药物的临床可及性及治疗疗效和耐受性，新版指南对患者临床治疗进行了Ⅰ～Ⅲ级的推荐，总体来看联合治疗的证据级别优于单药治疗，治疗方案逐渐丰富、分层增加、级别细化。

其中，未经内分泌治疗的分层更新要点是，未经内分泌治疗分层中，氟维司群由Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级推荐，Al+CDK4/6 抑制剂具体分为“Al+阿贝西利（1A）”和“Al+哌柏西利（1B）”。TAM 治疗失败分层的更新要点是，TAM 治疗失败分层中，氟维司群+CDK4/6 抑制剂由Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级推荐，Al+CDK4/6抑制剂具体分为 “Al+阿贝西利（1A）”和“Al+哌柏西利（1B）”。NSAI治疗失败的分层更新要点是，NSAl治疗失败分层中新增“氟维司群+达尔西利（2A）”，氟维司群+哌柏西利证据等级由2A 调整为1B。AI 治疗失败的分层更新要点是，新增“氟维司群+达尔西利（2A）”，氟维司群+哌柏西利证据等级由2A 调整为1B。

郝春芳教授认为，随着CDK4/6抑制剂在中国人群的广泛应用，CDK4/6 抑制剂治疗这一问题也变得尤为实际， 但当前对于CDK4/6抑制剂治疗失败人群的Ⅰ级推荐指南中并没有给出相应治疗方案；在Ⅱ级推荐中，西达本胺+内分泌和另一种CDK4/6 抑制剂+内分泌治疗均被作为2A 级证据，参加严格设计的临床研究也是Ⅱ级推荐的一种方案；在Ⅲ级推荐中，孕激素和托瑞米芬均被做为2B 级证据进行推荐，为此新版指南新增了CDK4/6 抑制剂治疗失败分层。 郝春芳教授概括了新版指南HR 阳性晚期乳腺癌内分泌治疗的特点，细化分层、优势筛选、全面管理、长治久安。

病理诊断与放疗更新要点

河北医科大学第四医院刘月平教授分享了新版指南乳腺癌病理诊断的更新要点，主要是以下几个方面：

一是在2019 版世界卫生组织（WHO）乳腺浸润癌组织类型及分子特征中，将乳腺癌主要分为四大类和六种亚型。其中乳腺浸润癌非特殊亚型最常见，可以看到明显管样结构分化，包括了九种特殊形态；对于特殊的癌症亚型，要关注具体的组织学类型、分子分型以及预后相关性；特殊亚型下的涎腺型肿瘤也需要多加关注。

二是强调了乳腺癌ER 弱阳性病理评估及异质性。在ER 看图的标准上，内对照是浸润性癌周围的正常导管内的对照核染色强弱不等，若阴性，需要重复实验。ERLow 阳性乳腺浸润性癌具有异质性谱系，约占ER 阳性浸润性乳腺癌的2%～3%。ER 阳性浸润性乳腺癌所面临的临床挑战包括异质性的生物学行为、基因表达谱更类似于ER 阴性的患者、 目前数量有限、使用内分泌治疗但患者获益有限等，ER 阳性浸润性乳腺癌的病理诊断也有诸多亟待解决的问题。

三是强调了乳腺癌HER2 低表达病理评估及异质性， 乳腺癌HER2 免疫组化判读也做了更新。新版指南推荐在免疫组化结果中报告HER2，推荐多蜡块HER2 检测，增加外对照。 推荐对于多发肿瘤应对多个肿瘤进行HER2 检测；推荐对于活检组织有异质性的标本， 应注意手术标本的HER2 状态；推荐对于新辅助治疗患者应重新评估HER2 状态， 以确定潜在HER2 低表达患者，从而为临床提供新的治疗决策；推荐对于复发或转移性乳腺癌患者再次进行HER2 检测，以观察状态是否发生了改变。

四是强调了基于国际乳腺癌工作组（IKWG）2021 乳腺癌Ki67评估及临床实用性。 在考虑Ki67 IHC 指导乳腺癌治疗时，IKWG 工作组给出的一致意见和建议是，Ki67 作为一个持续性变化的生物标志物， 如何选择Ki67 的阈值至关重要。

五是强调了乳腺癌PD-L1 评估及临床实用性。 PD-L1 在乳腺化生性癌上皮细胞中的表达更高，除了ICPD-L1 之外，报告TCPD-1可能对MBC 的评估很重要。

六是新增了肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）评估内容，新增内容包括：推荐报告肿瘤区域间质部分TILs（%），即单个核细胞浸润的面积占间质面积的百分比；仅评估单核细胞(淋巴细胞和浆细胞)，不包括粒细胞， 树突状细胞和巨噬细胞；推荐全面评估肿瘤区域的平均TILs，不要关注热点区；推荐优先选择完整肿物切片，活检标本用于新辅助治疗前的评估； 推荐TILs作为一个连续参数加以评估，TILs应在浸润性肿瘤边界内进行评估。此外，新版指南还强调了仍需规范乳腺癌新辅助治疗后前哨淋巴结活检的病理评估等。

上海交通大学医学院附属瑞金医院放射治疗科主任陈佳艺教授解读了新版指南乳腺癌放射治疗的更新要点，包括早期乳腺癌短程放疗、区域淋巴瘤局部处理进展和精准医学优化放疗策略。陈佳艺教授介绍说，总的看来乳腺癌的放射治疗已进入轻时代，正朝着短疗程、新技术和精准化方向发展。 新版指南中关于早期乳腺癌放射治疗的主要更新要点包括：一是早期乳腺癌的放射治疗，相较于全乳切除，保乳+WBI 的生存预后更佳得到了新证据支持，为局部治疗主旋律；短程和超短程大分割放疗证据级别不断加强；IMRT 时代下的APBI 的最合适剂量和最佳实施模式仍需进一步探索。二是区域淋巴瘤局部处理进展方面，在现代放疗技术和全身治疗背景下，多项研究支持探索内乳放疗的最佳获益人群及大分割RNI 的价值；CN1ypN0在≥3 枚SLN 均阴性时，RNI 可以替代ALND。三是在精准医学优化放疗策略方面，更多的新型多基因预测模型聚焦局部复发风险，多基因模型对局部治疗的指导减法／加法并存，精准医学指导的受益人群从老年低危向中等复发风险拓展。

HER2 阳性晚期乳腺癌更新要点

中国临床肿瘤学会副理事长、南京医科大学第一附属医院殷咏梅教授介绍了新版指南HER2 阳性晚期乳腺癌更新要点，主要内容包括将原指南中“未用过曲妥珠单抗，曾用过曲妥珠单抗但符合再使用”分层，调整为“曲妥珠单抗治疗敏感”分层，所推荐的药物和推荐等级没有发生更新改变；对“曲妥珠单抗治疗失败”分层用药选择进行了调整。 将T-DM1（1B）由Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级推荐；Ⅱ级推荐中新增T-Dxd（1A），拉帕替尼+卡培他滨方案由Ⅱ级推荐调整为Ⅲ级推荐；Ⅲ级推荐中新增margetuximab+化疗方案（2B），并在Ⅲ级推荐的TKI 药物中新增tucatinib； 新 增“TKI 治疗失败”分层。Ⅱ级推荐中新增抗HER2 抗体药物偶联（ADC） 药物如T-Dxd、T-DM1 等（2A）， 曲妥珠单抗等抗HER2 单抗+帕妥珠单抗联合其他化疗（2A），另一类TKI+化疗（2A），同时，建议鼓励患者参加严格设计的临床研究；Ⅲ级推荐则是其他未使用过的抗HER2 靶向药。

殷咏梅教授认为，在曲妥珠单抗治疗敏感的选择方面，CLEOPATRA 研究奠定了曲帕双靶一线治疗的地位，该研究入组患者中90%既往未接受过曲妥珠单抗治疗。 临床中，曲妥珠单抗治疗敏感人群除了（新）辅助阶段未接受过曲妥珠单抗治疗的患者以外，还包括曲妥珠单抗辅助治疗结束1年以上的患者，曲妥珠单抗（新）辅助治疗有效的患者，以及曲妥珠单抗晚期治疗有效但由于其他原因停药的患者。新版指南仅在分层上将“未用过曲妥珠单抗，曾用过曲妥珠单抗但符合再使用”调整为“曲妥珠单抗敏感”。各级推荐没有变化， 曲帕双靶依然是I 级推荐；结合国情，曲妥珠单抗＋化疗以及吡咯替尼＋卡培他滨，以及HP＋其他化疗也作为II 级或III 级推荐。

殷咏梅教授介绍，在曲妥珠单抗治疗失败方面，新版指南首先是将T-DM1 由Ⅱ级推荐提升为Ⅰ级推荐，该推荐是基于EMILA 研究。EMILA 研究提示， 在曲妥珠单抗治疗失败的患者中，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，单药T-DM1 治疗的中位无进展生存期 （PFS）和总生存期（OS）显著获益，该研究奠定了T-DM1 在HER2 阳性乳腺癌二线治疗中的地位。

其次，由于T-Dxd 目前在国内还未获批上市，尚不可及，新版指南新增T-Dxd 作为Ⅱ级推荐。DESTINY-Breast03 研究结果显示，在既往曲妥珠单抗和紫杉类药物经治失败后， 接受T-Dxd 治疗较T-DM1 显著改善患者的PFS期，疾病进展风险下降72%，次要研究终点客观缓解率 （ORR）由34.2%提升至79.7%， 由此奠定了T-Dxd 在曲妥珠单抗治疗失败后的治疗地位。 期待更多的ADC 类新药物可以在国内获批上市，国内可及并在未来将其纳入指南的更高等级的推荐。

再次，在Ⅲ级推荐中新增margetuximab 联合化疗方案， 该推荐是基于SOPHIA 研究。 2021年报道的该研究随访数据表明，对于既往至少接受过两线抗HER2 靶向治疗（包括帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和T-DM1 等）的患者，与曲妥珠单抗联合化疗相比， 接受margetuximab+化疗的患者PFS 期延长0.9 个月，具有显著的统计学差异，OS 期也有获益趋势，尽管目前尚未达到统计学差异，仍需要等待最终分析结果。 基于SOPHIA 研究，美国食品与药物管理局（FDA）批准了margetuximab 联合化疗作为晚期抗HER2 的后线治疗选择，目前国内获批适应证的临床研究正在进行中。

最后，在Ⅲ级推荐中TKI 药物新增tucatinib，tucatinib 是一种小分子口服的TKI，对HER2 具有高度的选择性， 该推荐是基于HER2CLMB 研究最新随访数据。该研究显示， 对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1 经治的局部晚期不可切除或转移性HER2 阳性乳腺癌患者，与曲妥珠单抗+卡培他滨组相比，曲妥珠单抗+卡培他滨联合tucatinib 组疾病进展风险降低43%，中位PFS 期延长2.7 个月，死亡风险降低27%，中位OS 期延长5.5 个月。 对于脑转移患者，tucatinib 突显作为小分子TKI 的显著疗效，在国外的相关指南中有所推荐。

殷咏梅教授还说， 在TKI 治疗失败方面，TH3RESA Ⅲ期研究结果显示，拉帕替尼治疗失败后与其它治疗方案相比，T-DM1 疗效更优， 中位PFS 期延长了2.9 个月，中位OS 期延长了6.9 个月。DESTINY-Breast03 研究中纳入了16%既往TKI 经治患者， 在接受T-Dxd 治疗后PFS 期显著延长，因此，对于TKI 治疗失败的患者后续可以选择ADC 药物进行治疗。此外，两项单臂临床研究表明，既往曲妥珠单抗和拉帕替尼经治失败的患者中， 再次接受化疗联合曲妥珠单抗治疗后，PFS 期可达到4.6个月和4.9 个月。新版指南同时新增TKI+化疗（2A）推荐，该推荐是基于一些国内真实世界证据，既往拉帕替尼经治进展的患者可以从吡咯替尼治疗中获益，因此将在一种TKI治疗失败后换用另一种TKI 药物，作为Ⅱ级推荐纳入新版指南。

江泽飞教授指出，10年前我们去任何一个地方都需要买一张地图作为参考，今天我们出行打开手机地图就可以进行导航。作为新版指南的执笔者之一，我们特别想为同行提供一种实时更新的、动态变化的指南，而智能版指南就像当前的手机导航系统，能够为医生提供便捷的服务。 当前，新药审批的速度不同，纳入医保的时间也不太一样，智能版指南可以根据当前的实际情况进行更新，而纸质版指南只是在每年或每两年固定时间进行，希望借助科技的发展，为临床医生实时提供动态的、更便捷的诊疗系统。