微波辅助L-脯氨酸催化Hantzsch反应一锅法合成多氢喹啉

雷英杰，丁 玫，吴新世

(天津理工大学 化学化工学院，天津市药物靶向与生物成像重点实验室，天津 300384)

多氢喹啉具有多种生物活性，在钙通道阻滞、血管扩张、支气管扩张、抗糖尿病、抗菌和抗肿瘤等方面显示良好的药理作用[1-4]，在治疗阿尔茨海默症试验中也体现出潜在应用价值[5]。同时，多氢喹啉在荧光探针和传感器设计[6]及选择性转移加氢和烷基化反应[7]等领域的研究也备受重视。因此，多氢喹啉杂环的合成受到人们的关注。

多氢喹啉的制备方法以芳香醛、β-二酮、乙酰乙酸乙酯和乙酸铵的Hantzsch反应最为常见[8]，但多存在时间长、收率低等问题。针对此反应体系的各类催化剂也被陆续报道，如硅胶负载磺酸或高氯酸、聚苯乙烯负载对甲苯磺酸等质子酸催化剂[9-11]、三氯化铝、三氟甲磺酸镱和三氟甲磺酸钪等路易斯酸催化剂[12-14]，1,4二氮杂双环辛烷DABCO和1,3-二磺酸咪唑鎓硫酸氢盐DSIMHS等离子液体类催化剂[15-16], 介孔有机硅负载钛(Ti@PMO-IL)、二氧化硅包覆磁性氧化铁 (CoFe2O4@SiO2)和氰基胍改性壳聚糖 (MCGC)等纳米催化剂等[17-19]。然而这些方法依然存在反应条件苛刻、成本昂贵、催化剂毒性较大、对环境造成污染等缺点。因此, 探讨和优化绿色高效的制备工艺仍然具有重要意义。

作为一种含仲胺结构的有机小分子，L-脯氨酸具有较强的亲核性，能够进攻羰基亦可作为迈克尔反应受体，从而有效催化羟醛缩合、曼尼希缩合和迈克尔加成等多种类型的有机反应[20-21]，在新型杂环化合物设计和合成方面有着广泛前景。基于L-脯氨酸作为催化剂具有廉价易得无毒无害和水溶性好等特点，结合微波辐射技术的快速、高效等优势，本文以L-脯氨酸为催化剂，微波辐射条件下，以二甲基环己二酮、芳香醛、β-二酮酯 (乙酰乙酸乙酯/苯甲酰乙酸乙酯)和乙酸铵为原料，通过一锅法成环缩合反应简便高效制备多氢喹啉，合成路线如图1所示：

图1 L-脯氨酸催化一锅法合成多氢喹啉Fig.1 L-proline-catalyzed one-pot synthesis of polyhydroquinoline derivatives

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Discover型微波合成仪(美国CEM公司)；X-4 型显微熔点测定仪(北京第三光学仪器厂)，温度计未校正；Nicolet 60SXR-FTIR型红外光谱仪(美国Nicolet公司)，KBr压片；INOVA 400MHz核磁共振仪(美国Varian公司)，TMS为内标；Vario EL III型元素分析仪(德国Elementar公司)；ITQ1100TM质谱仪 (美国Thermo Scientific公司)；乙酰乙酸乙酯、苯甲酰乙酸乙酯、二甲基环己二酮、L-脯氨酸、苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对氯苯甲醛、邻氯苯甲醛、对溴苯甲醛、乙酸铵、乙醇等均为国产分析纯试剂；TLC薄层板采用青岛海洋化工厂GF254硅胶，展开剂为乙酸乙酯和石油醚。

1.2 目标化合物的制备(1a-2f)

称取二甲基环己二酮(1.0 mmol)、取代苯甲醛(1.0 mmol)、乙酰乙酸乙酯或苯甲酰乙酸乙酯(1.0 mmol)、乙酸铵(1.5 mmol)和L-脯氨酸(0.15 mmol)，溶于乙醇溶剂中(10 mL)，混合均匀后放入微波仪中，设定功率300 W和温度80 ℃下反应8～15 min，TLC 跟踪反应进程；反应结束冷却到室温，加入冰水20 mL静置，抽滤并经去离子水洗涤(10 mL×2)得到粗产品，硅胶色谱柱分离(V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶3)，得到目标化合物1a-2f。

2,7,7-三甲基-4-苯基-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸乙酯(1a):黄色粉末, 产率90%；m.p.203～205 ℃ (203～205 ℃[16]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.92 (s, 3H, CH3), 1.06 (s, 3H, CH3), 1.18 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.12～2.32 (m, 4H, CH2), 2.34 (s,3H, CH3), 4.03 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 5.03 (s, 1H, CH), 6.46 (s, 1H, NH), 7.09～7.30 (m, 5H, ArH)；13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.6, 167.5, 148.5, 147.1, 143.4, 128.0, 127.9, 126.0, 112.1, 106.1, 59.8, 50.7, 40.9, 36.6, 32.7, 29.5, 27.1, 19.4, 14.2;IRν: 3 289, 2 960, 1 696, 1 611, 1 308, 1 279, 791 cm-1; MS (EI)m/z: 340.17 [M+H]+；Anal. Calcd for C21H22NO3: C 74.31, H 7.42, N 4.13; found C 74.26, H 7.40, N 4.10。

2,7,7-三甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸乙酯(1b):黄色粉末, 产率88%；m.p.253～255 ℃ (255～257 ℃[16]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.93 (s, 3H, CH3), 1.06 (s, 3H, CH3), 1.19 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.13～2.30 (m, 4H, CH2), 2.35 (s,3H, CH3), 3.72 (s, 3H, OCH3), 4.04 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 4.99 (s, 1H, CH), 6.28 (s, 1H, NH), 6.72 (d,J=8.5 Hz, 2H,ArH), 7.20 (d,J=8.5 Hz, 2H, ArH);13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.7, 167.5, 157.8, 148.2, 143.3, 139.6, 128.9, 113.2, 112.3, 106.3, 59.8, 55.1, 50.7, 41.1, 35.7, 32.7, 29.5, 27.1, 19.4, 14.2; IRν: 3 273, 2 958, 1 701, 1 646, 1 492, 1 308, 1 216 cm-1; MS (EI)m/z: 370.18 [M+H]+; Anal. Calcd for C22H27NO4: C 71.52, H 7.37, N 3.79; found C 71.48, H 7.32, N 3.75。

2,7,7-三甲基-4-(4-氯苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸乙酯(1c):黄色粉末, 产率93%;m.p.233～235 ℃ (233～235 ℃[16]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.90 (s, 3H, CH3), 1.05 (s, 3H, CH3), 1.16 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.11～2.31(m, 4H, CH2), 2.36 (s,3H, CH3), 4.03 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 4.99 (s, 1H, CH), 6.50 (s, 1H, NH), 7.13 (d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.21 (d,J=8.5 Hz, 2H, ArH);13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.8, 167.6, 157.8, 148.3, 143.3, 139.7, 129.1, 113.3, 112.3, 106.3, 59.9, 50.8, 41.0, 35.9, 32.7, 29.5, 27.2, 19.4, 14.2; IRν: 3 276, 3 076, 1 707, 1 648, 1 604, 1 288, 1 216 cm-1; MS (EI)m/z: 374.15[M+H]+; Anal. Calcd for C21H24ClNO3: C 67.46, H 6.47, N 3.75 MS (EI)m/z: 374.15[M+H]+; found C 67.43, H 6.42, N 3.71。

2,7,7-三甲基-4-(2-氯苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸乙酯(1d):白色粉末, 产率90%；m.p.201～203 ℃ (203～204 ℃[16]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.92 (s, 3H, CH3), 1.04 (s, 3H, CH3), 1.14 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.09～2.25(m, 4H, CH2), 2.32 (s,3H, CH3), 4.02 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 5.36 (s, 1H, CH), 6.70 (s, 1H, NH), 7.03～7.12 (m, 2H, ArH), 7.21～7.36 (m, 2H, ArH);13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.5, 167.7, 150.0, 144.9, 114.8, 132.9, 131.9, 129.5, 127.1, 126.3, 110.7, 104.6, 59.6, 50.8, 40.5, 35.7, 32.4, 29.4, 27.1, 18.8, 14.2; IRν: 3 275, 3 074, 2 956, 1 703, 1 605, 1 288 cm-1; MS (EI)m/z: 374.14[M+H]+；Anal. Calcd for C21H24ClNO3: C 67.46, H 6.47, N 3.75；found C 67.42, H 6.43, N 3.72。

2,7,7-三甲基-4-(4-溴苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸乙酯(1e):黄色粉末, 产率92%；m.p.252～254 ℃ (253～254 ℃[16]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.83 (s, 3H, CH3), 1.01 (s, 3H, CH3), 1.12 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.94～2.30(m, 4H, CH2), 2.41 (s,3H, CH3), 3.93 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 4.82 (s, 1H, CH), 6.21 (s, 1H, NH), 7.10 (d,J=8.2 Hz, 2H, ArH), 7.29 (d,J=8.2 Hz, 2H, ArH);13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.6, 167.2, 148.5, 146.1, 143.8, 130.9, 129.9, 120.1, 111.7, 105.6, 59.9, 50.7, 40.9, 36.2, 32.7, 29.4, 27.1, 19.4, 14.2; IRν: 3 274, 3 076, 1 703, 1 650, 1 604, 1 280, 1 072 cm-1; MS (EI)m/z: 418.10 [M+H]+；Anal. Calcd for C21H24BrNO3: C 60.29, H 5.78, N 3.35；found C 60.24, H 5.74, N 3.32。

2,7,7-三甲基-4-(4-氰基苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸乙酯(1f):黄色粉末, 产率93%；m.p.140～142 ℃ (143～145 ℃[22]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.91 (s, 3H, CH3), 1.08 (s, 3H, CH3), 1.17 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.16～2.35 (m, 4H, CH2), 2.40 (s,3H, CH3), 4.05 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 5.12 (s, 1H, CH), 6.05 (s, 1H, NH), 7.40 (d,J=8.2 Hz, 2H, ArH), 7.51 (d,J=8.2 Hz, 2H, ArH);13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.6, 167.1, 152.6, 149.7, 144.8, 131.9, 129.0, 119.5, 110.9, 109.4, 104.6, 60.0, 50.6, 40.7, 37.3, 32.7, 29.4, 27.1, 19.2, 14.2; IRν: 3 272, 3 073, 2 963, 1 700, 1 605, 1 490, 1 224, 1 082 cm-1; MS (EI)m/z: 365.18 [M+H]+；Anal. Calcd for C22H24N2O3: C 72.50, H 6.64, N 7.69；found C 72.47, H 6.60, N 7.65。

7,7-二甲基-2,4-二苯基-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸乙酯(2a):黄色粉末, 产率87%；m.p.264～266 ℃ (266～268 ℃[23]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.91 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 0.95(s, 3H, CH3), 1.10 (s, 3H, CH3), 2.16～2.40 (m, 4H, CH2), 3.90 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 5.16 (s, 1H, CH), 5.82 (s, 1H, NH), 7.10～7.24 (m, 2H, ArH) , 7.25～7.46 (m, 8H, ArH);13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.6, 166.7, 148.4, 146.9, 145.0, 136.8, 129.1, 128.3, 128.1, 128.0, 126.2, 111.7, 106.8, 59.8, 50.6, 40.9, 36.9, 32.6, 32.5, 29.6, 27.0, 13.7; IRν: 3 186, 2 952, 1 686, 1 601, 1 470, 1 223, 1 172, 1 080, 791 cm-1; MS (EI)m/z: 402.20 [M+H]+；Anal. Calcd for C26H27NO3: C 77.78, H 6.78, N 3.49；found C 77.75, H 6.74, N 3.45。

7,7-二甲基-2-苯基-4-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸乙酯(2b):黄色粉末, 产率82%；m.p.235～237 ℃ (237～239 ℃[23]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.90 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 0.94(s, 3H, CH3), 1.08 (s, 3H, CH3), 2.14～2.38 (m, 4H, CH2), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.83 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 5.10 (s, 1H, CH), 6.07 (s, 1H, NH), 6.78～6.84 (m, 2H, ArH) , 7.30～7.40 (m, 7H, ArH)；13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 195.8, 166.8, 157.9, 148.4, 144.8, 139.6, 136.8, 129.0, 128.9, 128.3, 128.1, 113.5, 111.7, 107.0, 59.7, 55.2, 50.6, 40.9, 36.0, 32.6, 29.5, 27.0, 13.7; IRν: 3 180, 2 954, 2 832, 1 687, 1 605, 1 481, 1 386, 1 222, 1 079, 768 cm-1; MS (EI)m/z: 432.21 [M+H]+；Anal. Calcd for C27H29NO4: C 75.15, H 6.77, N 3.25；found C 75.13, H 6.75, N 3.22。

7,7-二甲基-2-苯基-4-(4-氯苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸乙酯(2c):黄色粉末, 产率90%；m.p.284～286 ℃ (287～289 ℃[23]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.89 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 0.95(s, 3H, CH3), 1.09 (s, 3H, CH3), 2.15～2.41 (m, 4H, CH2), 3.80～3.89 (m, 2H, CH2), 5.14 (s, 1H, CH), 5.84 (s, 1H, NH), 7.22 (d,J= 8.4 Hz, 2H, ArH) , 7.31～7.46 (m, 7H, ArH);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 195.6 , 166.5, 148.5, 145.5, 145.2, 136.5, 131.8, 129.4, 129.2, 128.4, 128.2, 128.0, 111.3, 106.5, 59.8 50.5, 40.9, 36.6, 32.6, 29.6, 26.9, 13.7; IRν: 3 181, 2 956, 1 684, 1 606, 1 481, 1 386, 1 222, 1 083, 1 015, 766 cm-1; MS (EI)m/z: 436.16 [M+H]+；Anal. Calcd for C26H26ClNO3: C 71.63, H 6.01, N 3.21；found C 71.60, H 6.04, N 3.18。

7,7-二甲基-2-苯基-4-(2-氯苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸乙酯(2d):黄色粉末, 产率86%；m.p.251～253 ℃ (253～254 ℃[23]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.88 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 0.98(s, 3H, CH3), 1.09 (s, 3H, CH3), 2.16～2.38 (m, 4H, CH2), 3.81 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 5.45 (s, 1H, CH), 5.97 (s, 1H, NH), 7.11～7.16 (m, 2H, ArH), 7.29～7.56 (m, 7H, ArH);13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.4, 148.6, 145.1, 143.2, 136.9, 132.6, 129.9, 129.1, 128.4, 127.8, 127.5, 126.3, 110.3, 105.9, 59.8, 50.5, 41.1, 37.1, 32.5, 29.5, 27.1, 13.7; IRν: 3 188, 3 064, 2 958, 1 713, 1 606, 1 481, 1 382, 1 276, 1 073, 751 cm-1; MS (EI)m/z: 436.16 [M+H]+；Anal. Calcd for C26H26ClNO3: C 71.63, H 6.01, N 3.21；found C 71.61, H 5.97, N 3.19。

7,7-二甲基-2-苯基-4-(4-溴苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸乙酯(2e):黄色粉末, 产率90%；m.p. 293～295 ℃ (297～299 ℃[23]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.89 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 0.94(s, 3H, CH3), 1.08 (s, 3H, CH3), 2.14～2.41 (m, 4H, CH2), 3.84 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 5.15 (s, 1H, CH), 5.87 (s, 1H, NH), 7.29～7.44 (m, 9H, ArH);13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.6, 166.5, 148.5, 146.0, 145.3, 136.5, 131.1, 129.8, 129.2, 128.3, 128.0, 120.0, 111.2, 106.3, 59.8, 50.5, 40.9, 36.6, 32.6, 29.6, 26.9, 13.7; IRν: 3 182, 3 062, 2 956, 1 683, 1 602, 1 477, 1 386, 1 222, 1 081, 765 cm-1; MS (EI)m/z: 480.11 [M+H]+；Anal. Calcd for C26H26BrNO3: C 65.00, H 5.46, N 2.92；found C 64.96, H 5.42, N 2.90。

7,7-二甲基-2-苯基-4-(4-氰基苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸乙酯(2f):黄色粉末, 产率86%；m.p.274～276 ℃ (277～279 ℃[23]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.86 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 0.92(s, 3H, CH3), 1.10 (s, 3H, CH3), 2.18～2.43 (m, 4H, CH2), 3.78～3.88 (m, 2H, CH2), 5.20 (s, 1H, CH), 5.98 (s, 1H, NH), 7.34 (d,J= 7.1 Hz, 2H, ArH), 7.39～7.46 (m, 3H, ArH), 7.56 (s, 4H, ArH);13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.7, 166.5, 152.3, 149.6, 146.1, 136.2, 132.0, 129.2, 128.8, 128.3, 128.0, 119.2, 110.4, 109.6, 105.4, 59.9, 50.4, 40.6, 37.6, 32.5, 29.6, 26.8, 13.6; IRν: 3 178, 2 951, 2 336, 1 680, 1 599, 1 478, 1 368, 1 330, 1 223, 1 084, 1 008, 763 cm-1; MS (EI)m/z: 427.20 [M+H]+；Anal. Calcd for C27H26N2O3: C 76.03, H 6.14, N 6.57；found C 76.00, H 6.10, N 6.54。

2 结果与讨论

2.1 目标化合物的合成路线

前期实验先将二甲基环己二酮、乙酰乙酸乙酯、苯甲醛、乙酸铵四种原料与L-脯氨酸在乙醇中混合均匀，搅拌下回流反应3 h (TLC跟踪监测)，经过滤干燥分离纯化获得黄色粉末。通过IR、1H NMR和元素分析佐证，所得到产物为2,7,7-三甲基-4-苯基-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸乙酯(1a)；与此同时，按照相同条件将反应原料和L-脯氨酸在乙醇中混匀，置于微波辐射下反应8 min (TLC跟踪监测)，即可制得化合物1a。显然，微波辐射辅助下L-脯氨酸能够高效催化醛、二甲基环己二酮、β-二酮酯和乙酸铵的Hantzsch反应。

2.2 L-脯氨酸催化缩合反应机理推测

为探讨成环缩合反应一锅法制备多氢喹啉的反应机理，本文就β-二酮、β-二酮酯两种反应底物分别与苯甲醛的缩合反应进行了研究。将相同比例二甲基环己二酮和苯甲醛的乙醇溶液以及乙酰乙酸乙酯、二甲基环己二酮和苯甲醛的乙醇溶液，各自置于微波辐射下反应2 min后冷却到室温，减压浓缩后硅胶柱色谱分离。通过产物结构分析，结果发现两种条件下所得到的化合物相同，均为二甲基环己二酮与苯甲醛的缩合产物2,2′-(苯基亚甲基)双(3-羟基-5,5-二甲基环己烯-2-酮)。由此可见，本实验一锅法反应中β-二酮先与苯甲醛缩合，再与β-二酮酯和乙酸铵的亚胺中间体进行加成反应。

以化合物1a的反应过程为例推测反应机理大致如下：首先在L-脯氨酸作用下二甲基环己二酮形成的碳负离子进攻芳香醛羰基的正电性碳原子，然后经knoenvengel缩合反应脱去一分子水，再与一分子二甲基环己二酮发生Michael加成形成双环己烯酮中间体；与此同时，乙酰乙酸乙酯在L-脯氨酸作用下与乙酸铵反应形成亚胺结构；亚胺与该中间体经过Michael加成反应形成一个链状中间体，随后脱去一分子二甲基环己二酮并通过分子内环合反应形成目标产物。

图2 L-脯氨酸催化合成多氢喹啉的反应机理Fig.2 Plausible mechanism for the synthesis of polyhydroquinolines catalyzed by L-proline

2.3 反应条件的优化

以化合物1a的反应过程为例，按照1.2节反应条件，考察反应溶剂、催化剂用量、反应温度对收率的影响(如表1～3所示)，探索制备多氢喹啉的优化工艺。

从表1可以看出，溶剂的种类对合成收率有较大的影响，水相体系能够实现Hantzsch反应，但反应收率较低；乙醇为溶剂可能更有助于分子间的脱水反应，化合物1a收率为90%。因此，选择乙醇为反应溶剂。

表1 溶剂对化合物1a收率的影响

由表2可以看出，添加催化剂对于多氢喹啉的合成具有显著作用。使用5%(物质的量分数，下同)的L-脯氨酸到反应体系，产物1a的合成收率明显提高；增加L-脯氨酸用量为15%时，目标物合成收率达90%之后变化不再显著。因此，选择催化剂L-脯氨酸用量为15%。

表2 催化剂用量对化合物1a合成收率的影响

由表3可以看出，该成环缩合反应在室温下的转化率较低，延长反应时间亦无明显改善；提高反应温度, 目标化合物的合成收率也相应提高；当升温至80 ℃反应约8 min，目标化合物1a的收率达到90%；继续升温至90 ℃，成环缩合的副反应增加反而导致收率有所下降。

表3 反应温度对化合物1a合成收率的影响

综上所述，本实验设定的最佳反应条件为：乙醇为反应溶剂，n(芳香醛)∶n(β-二酮)∶n(β-二酮酯)∶n(乙酸铵)为1∶1∶1∶1.5，L-脯氨酸为催化剂( 15% )，300 W和80 ℃下微波辐射8～15 min。

2.4 底物适应性考察

在此条件下，以含有不同取代基的苯甲醛为原料，就L-脯氨酸催化一锅法反应的普适性进行了初步探讨。由数据表征结果可以看出，对乙酰乙酸乙酯和苯甲酰乙酸乙酯两种不同类型β-二酮酯而言，不同底物对L-脯氨酸参与的Hantzsch反应具有良好的普适性。相比之下，乙酰乙酸乙酯参与的反应活性和转化率较高(如1a产率90%)，含有苯环取代的β-二酮酯反应活性相对降低，所需要的反应时间较长(如2a产率87%)。至于不同取代基芳香醛对于成环缩合反应的影响，基于对甲氧基苯甲醛产物(1b/2b产率88% /82%)、对氯苯甲醛产物(1c/2c产率93% /90%)、对溴苯甲醛产物(1e/2e产率92% /90%)、对氰基苯甲醛产物(1f/2f产率93% /86%)和邻氯苯甲醛产物(1d/2d产率90% /86%)，可以推测苯甲醛取代基的吸电子效应会促进反应进行，而给电子效应则减弱反应的转化率；苯甲醛取代基的空间位阻效应也会影响反应产率，对位取代的苯甲醛较邻位取代者的反应转化率较高一些，但两者之间并没有显著性差异。

3 结论

微波辐射条件下，以L-脯氨酸为催化剂, 将芳香醛、二甲基环己二酮、β-二酮酯(乙酰或苯甲酰乙酸乙酯)和乙酸铵进行一锅法反应可以制得多氢喹啉，反应收率达82%～93%，具有环境友好处理简单等特点，可为实现简便高效制备多氢喹啉化合物提供一种新方法。