低碳水化合物饮食对2型糖尿病肥胖或超重患者影响的Meta分析

王嘉穗 李美艳 王永治 海且木汗·阿布杜热曼 阿依古丽·阿力木 刘早玲

(新疆医科大学公共卫生学院，新疆 乌鲁木齐 830000)

目前，全球2型糖尿病合并肥胖患者数目巨大，管理棘手，传统的治疗效果不理想，减重是治疗的目标也是治疗的方法〔1，2〕。研究显示，超重或肥胖易引起胰岛素抵抗，是导致2型糖尿病发生及其病情加重的重要因素〔3〕。减重可以减少胰岛素抵抗，是治疗糖尿病重要且有效的方法〔4〕。低碳水化合物饮食(LCD)是指通过减少或限制碳水化合物的摄入，相应地提高蛋白质和(或)脂类的摄入量，以缓解、控制或预防疾病的一种饮食结构〔4〕。一般来说，LCD 要求碳水化合物占每日摄入总热量的45%以下。研究表明〔1，5〕LCD 能够有效降低超重或肥胖患者的体重指数(BMI)，通过减少碳水化合物的摄入，改善2型糖尿病患者的血糖与血脂状况，甚至可适当减少糖尿病相关药物的使用剂量。也有文献表明〔6〕，随着时间的延长LCD的作用也变得越来越有限。LCD的执行标准及时间效应在国内外还存在争议，其长期应用的有效性和安全性还未得到充分验证〔7，8〕。本文纳入2型糖尿病合并肥胖或超重患者接受LCD干预的文献进行Meta分析，旨在为LCD应用于糖尿病临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型 随机对照试验(RCTs)，中英文不限。

1.1.2研究对象 纳入2型糖尿病，且BMI>25 kg/m2(超重或肥胖)的成年患者，糖尿病诊断标准符合世界卫生组织(WHO)或美国糖尿病学会(ADA)标准。

1.1.3干预措施 干预组：极低或LCD(主要热量来源于脂肪的饮食)；对照组：给予其他普通减重饮食(低脂饮食)。干预组和对照组的患者在试验期间均服用治疗糖尿病的相关药物。

1.1.4结局指标 血糖指标：糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、胰岛素抵抗水平(HOMA2-IR)；BMI；血脂指标：三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、总胆固醇(TC)。

1.1.5排除标准 ①非中、英文文献；②重复发表的研究；③糖尿病合并其他疾病。

1.2文献检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，收集LCD干预糖尿病中超重或肥胖患者的RCTs，检索时限均为建库至2019年10月。检索采用主题词和自由词组合方式，并追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：低碳水化合物饮食、极低碳水化合物饮食、生酮饮食、糖尿病、2型糖尿病、肥胖、超重；英文：low carbohydrate diet*、ketogenic diet*、diabetes、type 2 diabetes、diabetes mellitus、obesity、overweight、randomized controlled trials。另外手工检索其他相关杂志，会议论文等资料，部分文献由已获得文献参考文献链接得到。PubMed检索策略为：(1)Search ketogenic diet*;(2)Search low carbohydrate diet*；(3)Search diabetes；(4)Search type 2 diabetes；(5)Search diabetes mellitus；(6)Search obesity；(7)Search overweight；(8)Search randomized controlled trials*；(9)Search(ketogenic diet*) OR (low carbohydrate diet*)；(10)Search 〔(diabetes) OR type 2 diabetes〕 OR diabetes mellitus；(11)Search obesity OR overweight；(12)Search(9)AND(10)AND(11)AND(8)。

1.3文献的筛选与资料提取 首先由两名研究者独立筛选和提取文献，再将收集的文献交叉核对，如遇分歧则讨论解决或交由第三方研究者协助判断。提取资料包括：①纳入研究的基本信息：作者姓名、发表时间、国家；②研究对象的基本特征：包括年龄、BMI、血糖、患病时间、样本量；③干预措施的具体细节及试验时间；④文献偏倚评价的关键要素；⑤主要结局指标数据和次要结局指标数据。

1.4纳入研究对象的偏倚风险评价 纳入研究的偏倚风险评论采用Cochrane手册5.1.0版本推荐针对RCTs的偏倚风险评价工具进行评价：①随机方法是否正确；②分配是否隐匿；③对受试者和研究对象是否采用盲法；④ 对结果评价者是否实施盲法；⑤是否有选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。由两位评价员独立进行偏倚风险评价，并交叉核对结果，如遇分歧，讨论解决。

1.5统计分析 采用RevMan5.3和Stata12.0统计软件进行Meta分析，因结局指标均为连续型变量，故采用均数差(MD)为效应指标，各效应量均给出点估计值及95%CI。纳入研究异质性采用χ2(检验水准为α=0.1)，并结合I2统计量进行评价。若异质性检验结果I2<50%，则采用固定效应模型进行Meta分析；若异质性检验结果I2≥50%，则说明各项研究结果之间异质性较大，现需要进一步分析异质性来源，在排除明显临床和方法学的异质性后，采用随机效应模型进行Meta分析。亚组分析包括将所有受试者数据分到不同亚组中，以致在各亚组间能进行比较。发表偏倚通过Stata12.0软件进行Egger检验线性回归定量评价，检验水准为α=0.05。

2 结 果

2.1文献筛选流程及结果 初获得文献693篇，其中通过数据库检索获得文献689篇，通过其他资源补充获得相关文献4篇。剔除重复后获得文献487篇，阅读全文复筛后得到文献123篇，排除数据不全11篇，非RCT的78篇，综述9篇，研究对象不符14篇。经逐层筛选后，最终纳入11篇文献，包括795例受试者。

2.2纳入文献基本特征 见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3纳入研究的偏倚风险评价结果 见图1。

图1 纳入研究的偏倚风险评价结果

2.4Meta分析结果

2.4.1HbA1c 异质性I2=97%，P<0.001，提示存在异质性，故采用随机效应模型Meta分析，共纳入11个研究〔9～19〕，包含795例糖尿病患者，结果显示，干预组与对照组的HbA1c的差异尚无统计学意义〔MD=-0.29，95%CI(-0.62，0.04)，P=0.08〕，见图2。

图2 干预组与对照组HbA1c比较的Meta分析

2.4.2FBG 异质性I2=66%，P=0.03，提示存在异质性，采用随机效应模型Meta分析，共纳入4个研究〔9～11，16〕，包含288例糖尿病患者，结果显示，干预组与对照组的FBG差异无统计学意义〔MD=-8.86，95%CI(-26.26，8.93)，P=0.33〕。见图3。

图3 干预组与对照组FBG比较的Meta分析

2.4.3HOMA2-IR 异质性I2=47%，P=0.15，提示异质性较小，故采用固定效应模型Meta分析，共纳入3个研究〔9，10，16〕，结果显示，干预组与对照组的HOMA2-IR差异有统计学意义〔MD=-0.20，95%CI(-0.25，-0.16)，P<0.001〕。见图4。

图4 干预组与对照组HOMA2-IR比较的Meta分析

2.4.4BMI 异质性I2=0%，P=0.99，提示异质性较小，故采用固定效应模型Meta分析，共纳入5个研究〔9，11，13，16，18〕，结果显示，LCD干预组与对照组的BMI差异有统计学意义〔MD=-0.72，95%CI(-1.04，-0.04)，P<0.001〕。见图5。

图5 干预组与对照组BMI比较的Meta分析

2.4.5LDL 异质性I2=46%，P=0.05，提示异质性显著，故采用随机效应模型Meta分析，共纳入10个研究〔9～16，18，19〕，结果显示，LCD干预组与对照组的LDL差异无统计学意义〔MD=3.02，95%CI(-1.84，7.88)，P=0.22〕。见图6。

图6 干预组与对照组LDL比较的Meta分析

2.4.6HDL 异质性I2=93%，P<0.001，提示异质性较大，故采用随机效应模型Meta分析，共纳入10个研究〔9～16，18，19〕，结果显示，LCD干预组与对照组的HDL差异有统计学意义〔MD=4.22，95%CI(0.52，7.93)，P=0.03〕。见图7。

图7 干预组与对照组HDL比较的Meta分析

2.4.7TG 异质性I2=91%，P<0.001，提示存在异质性，故采用随机效应模型Meta分析，共纳入11个研究〔9～19〕，结果显示，LCD干预组与对照组TG差异有统计学意义〔MD=-28.5，95%CI(-47.69，-9.32)，P=0.004〕。见图8。

图8 干预组与对照组TG比较的Meta分析

2.4.8TC 异质性I2=77%，P<0.001，提示异质性显著，故采用随机效应模型，共纳入7个研究〔10～14，16，19〕，结果显示，LCD干预组与对照组的TC差异无统计学意义〔MD=-4.11，95%CI(-14.28，6.06)，P=0.43〕。见图9。

图9 干预组与对照组TC比较的Meta分析

2.5亚组分析 在2.4部分的Meta分析中提取的数据是每一篇纳入文献的最长观察时间点的数据，部分文献在试验研究的各个时间阶段分别测定了各项指标，故使用Stata12.0进行亚组分析，提取每一篇文献的各个时间阶段数据，以试验时间为分组标志，根据数据特点分为<12 w，12～24 w，>24 w分组，和≤24 w，>24 w分组两种时间分组方式，进行亚组分析。见表2。

表2 亚组分析结果

2.6发表偏倚 应用Stata12.0分析发表偏倚，Egger检验线性回归，检验水准α=0.05，提示未发现发表偏倚(t=-1.99，P=0.063)。漏斗图对称性较好，提示发表偏倚较小。

3 讨 论

就血糖指标而言，合并结果表明LCD对HbA1c水平无显著影响，这与大多数研究〔20～22〕结果不一致，但进行亚组分析后，与对照组相比≤24 w的HbA1c水平有所降低，>24 w LCD的效果变得有限，对HbA1c的水平并未有显著降低作用，然而，11项数据合并结果及亚组分组结果都存在显著异质性，其结论有待进一步更多的文献及RCTs验证支持；与对照组相比LCD对HOMA2-IR有所改善；FBG合并结果与大多数文献结果相矛盾〔23〕，合并结果提示LCD对FBG改善的效果不明显，但合并结果有显著异质性，可能是合并的四篇文献的试验时间长短不一，最长高达两年，最短为12 w，造成个各个研究之间结果较大的差异；对BMI而言，合并结果与大多数文献结果一致，LCD能够有效地降低肥胖或者超重患者的BMI。McAuley等〔24〕曾在有胰岛素抵抗的肥胖女性人群中给予LCD，发现其具有减轻体重、缩短腰围、降血脂和改善胰岛素抵抗的作用。与本文LCD可减轻肥胖患者体重、改善胰岛素抵抗作用方面保持一致，而对于改善HbA1c水平还存在长期和短期效应的争议；就血脂指标而言，LDL合并结果表明LCD对其并无改善效果，亚组分析结果表明>24 w LDL水平有所上升，而短期内并无显著影响。对HDL来说，不论是长期还是短期，HbA1c对其水平都有上升的效果。而TG合并结果恰恰与HDL合并结果相反，TG水平显著下降。Browing等〔25〕观察到LCD干预2 w后可以降低非酒精脂肪肝患者体内TG水平，这与本研究结果一致。TC合并结果表明LCD对其水平无显著影响，亚组分析结果表明当LCD干预超过了24 w，对TC水平有轻微提高的影响。总的来说本文得到的在血脂各项指标的结果与其他研究〔26〕显著改善血脂水平不完全一致，特别是HDL和TC水平方面〔27，28〕，本文结论这两项指标无明显改善。

综上所述，LCD能够有效地降低BMI，同时对胰岛素抵抗水平和TG水平有显著改善作用；≤24 w对HbA1c、TG水平稍有改善；从长期(>24 w)来看，LDL、HDL、TG水平略有升高；综合血糖、血脂各项指标结果，LCD治疗糖尿病合并肥胖或超重患者的有效性还有需要更多的长期性、随机化的临床试验验证。

不足之处：所收集文献数量较少，有些指标因篇数较少而异质性显著未能进一步做亚组分析，如FBG，仅仅纳入了4个研究；纳入的各文献的试验时间长短各有不同，最长的试验时间达两年，短的三个月，合并结果势必会受到试验时间的影响。饮食干预的管理方法尚未成熟，且为前瞻性研究，纳入的每一项研究中或多或少都存在失访偏倚，且并不能保证受试对象百分百严格按照试验所建议的饮食干预改变自己的行为模式，依从性如何尚不清楚。