中药结合西医常规疗法治疗鼾眠临床疗效的系统评价及Meta 分析*

李超 陈莹 吴其标

鼾眠（snoring sleep）是一种中医学耳鼻咽喉科常见疾病，西医学称之为鼾症、睡眠呼吸暂停低通气综合征，其中又以阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive Sleep Apnea-hypopnea Syndrome，OSAHS）最为常见，是目前临床上多发的、并且具有潜在致死性的，常为人们所忽视的睡眠呼吸障碍疾患。该病证通常伴有打鼾、睡眠结构紊乱，血氧饱和度下降，白天嗜睡、注意力不集中等，是一种可能导致冠心病、高血压、糖尿病等多器官、多系统损害的呼吸系统耳鼻咽喉科常见疾病[1，2]。其人群发病率为2%～4%，中年男性肥胖者居多，男女之比约为2～3∶1。其并发症多、危害性大，是引起猝死、交通事故的重要原因，有必要进行深入研究，以提高治疗效果[3，4]。

目前，鼾眠的治疗主要有中医、西医、中西医结合三种方法。中医认为，鼾眠的病因系“气有不和”、“肥胖”以及“气血沉厚，痰阻气道”。治疗应从化痰祛瘀、调理肺脾肾入手。2007 年“鼾眠”被作为独立的疾病名列入新世纪第二版《中医耳鼻咽喉科学》规划教材有助于促进对本病的认识、规范诊断与治疗[5]。中医对鼾眠的治疗方法主要有中药、中成药、针灸、推拿等，而最常采用的则是中药汤剂疗法。其优势在于标本兼治、固本扶元，患者依从性高，在疗效及成本上易为患者接受。但对一些急性、重度患者的医治尚有一定局限性。西医认为鼾眠主要病因是肥胖、气道阻塞、吸烟、遗传等，主要治疗方法有气道正压通气（CPAP）、手术、药物治疗、健康治疗等。西医疗法的优势在于见效快、对于一些急症、重症患者的治疗快速、有效。不足在于：目前尚未有能够广泛应用于鼾眠治疗的理想药物，气道正压通气CPAP 虽是常用有效方法，但其治疗成本较高，患者依从性差。手术治疗仅局限于部分患者，且具风险、痛苦、费用高等因素，患者依从性较差。中西医结合治疗兼顾了中医、西医的优点，其方法常以多道睡眠监测仪（PSG）、持续正压通气（CPAP）、手术等西医先进仪器和手段，在对患者进行应急救治之后，结合中医的传统诊疗、康复治疗，患者依从性较高。在诸多的中西医结合治疗鼾眠的方法中，中药结合西医常规治疗是最为常用的方法之一。但是其疗效与安全性尚未被系统评估，亟待以循证医学加以论证，以规范和指导临床实践。

资料与方法

1 检索策略

以“鼾眠”、“阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征”、“中药”、“随机对照试验RCT”、“Meta 分析”为关键词，检索中国知网（CNKI）、万方数据库（WANFANG DATA）、维普信息库（VIP）、Pubmed 中关于“中药结合西医常规疗法治疗鼾眠”的随机对照试验（RCT）。检索时间为建库到2019 年3 月。

2 文献纳入与排除标准

2.1 文献纳入标准

①研究类型：随机对照实验（RCT）；②研究对象：确诊为鼾眠（OSAHS）的患者；③干预措施：治疗组是否采用中药结合西医常规疗法，对照组是否属于西医常规疗法（气道正压通气CPAP、常规药物、健康治疗等，不包括手术治疗）；④是否具备有效数据，即是否具有临床有效率或呼吸暂停低通气指数AHI、治疗后夜间最低血氧含量LSaO2、嗜睡量评分ESS 等主次要结局指标数据。

2.2 文献排除标准

①非随机对照试验；②无任何临床有效率、AHI、LSaO2、ESS 主次要结局指标数据；③非中药结合西医常规疗法（如：未使用中药方药治疗；同时应用针灸治疗等）；④重复发表的文献；⑤使用中药的同时混杂其他治疗方法。

2.3 数据提取及文献质量评价

由2 名研究员严格按照文献纳入与排除标准独立完成文献筛选及数据提取，主要包括如下几个方面：一般数据：包括该文献在本研究中的文献标题、编号、发表时间以及第一作者等信息；干预措施及对照信息：主要包括治疗组和对照组使用的中药及西医采用的常规疗法，以及纳入的相关结局指标数据；纳入文献质量评价见情况：采用改良后Jadad量表评价文献质量，1～3 分判定为低质量文献，4～7分判定为高质量文献。评价结果以2 名研究员意见一致为最终观点，如意见不一致则与第三名研究人员（吴其标）共同商讨确定。

4 统计学方法

采用Cochrane 协作网提供的RevMan5.3 统计软件，对所纳入的数据进行Meta 分析。所纳入的二分类变量的研究以效应指标（RR）表示，以95%CI进行区间估计，连续性变量以效应指标MD 表示。采用采用Q检验，以I2统计量对所纳入文献进行异质性检验，I2≤50%，P≥0.1，表示各文献间无统计学异质性，使用固定效应模型分析；I2>50%、P<0.1，表示各文献间有统计学异质性，使用随机效应模型分析。绘制漏斗图，进行文献发表偏倚分析，以P<0.05为标准，判断差异是否有统计学意义。以入选临床研究使用的方药为分组依据进行亚组分析。通过排除可能影响分析的重要研究，以及转换效应模型进行敏感性分析，以检测Mate 分析的稳定性。应用TSA 软件对研究进行样本量估计。主要结局指标为临床有效率，次要结局指标为低通气指数（AHI）、夜间最低血氧含量（LSaO2）、嗜睡量（ESS）改善情况。

结果

1 检索结果

在中国知网CNKI、万方数据知识服务平台、VIP 中文期刊服务平台、Pubmed 等电子数据库中初检获取文献188 篇，进而排除无关及重复文献134篇，获得相关文献54 篇。通过阅读，依据文献纳入标准及评分，再排除文献41 篇，最终纳入13 篇文献[6-18]见表1，文献筛选流程见图1，纳入文献基本特征见表1，纳入文献质量评价情况见表1。

图1 文献筛选及纳入过程图

表1 纳入文献基本特征

2 Meta 分析结果

2.1 治疗后临床有效率比较结果

本研究以治疗后临床有效率为主要结局指标，在纳入的13 篇文献中，除刘笑静等[7]、王彬等[14]2 篇文献没有报道临床有效率外，其余11 篇文献（纳入873 名患者）报道了临床有效率。提取数据进行分析，分析结果如图2 所示，治疗组临床有效率优于对照组[RR＝1.20，95% CI（1.14，1.27），P＜0.00001]，且差异有统计学意义。异质性检验显示各文献间无显著异质性（I2=38%），故采用固定效应模型进行Meta 分析。

图2 治疗组与对照组临床有效率比较的森林图

2.2 治疗后低通气指数（AHI）改善情况比较结果

共有9 篇文献报道了AHI，分析结果如图3 所示，与西医常规治疗相比，中药结合西医常规治疗能有效改善AHI，降低鼾眠患者呼吸暂停及紊乱指数[MD=-8.85，95% CI（-9.52，-8.19），P＜0.00001]。异质性检验显示各文献间有显著异质性（I2=98%），故采用随机效应模型进行分析。

图3 治疗组与对照组治疗后AHI 比较的森林图

2.3 治疗后夜间最低血氧LSaO2 改善情况比较结果

共有5 篇文献可以获取治疗后夜间LSaO2改善情况数据，分析结果显示中药结合西医常规治疗能有效提高鼾眠患者夜间最低血氧含量，比单纯的西医常规治疗更有优势[MD=5.11，95% CI（3.69，6.54），P＜0.00001]。各文献间无异质性（I2=0），故采用固定效应模型进行Meta 分析，见图4。

图4 治疗组与对照组治疗后LSaO2 比较的森林图

2.4 治疗后嗜睡量（ESS）改善情况比较结果

共有6 篇文献报道了ESS 评分，分析结果显示，采用中药结合西医常规疗法可以有效改善鼾眠患者的嗜睡量评分，疗效优于单纯的西医常规治疗[MD=-1.83，95% CI（-2.24，-1.42），P＜0.00001]。异质性检验显示各文献间有显著异质性（I2=89%），故采用随机效应模型进行分析，见图5。

图5 治疗组与对照组疗后嗜睡量ESS 评分比较的森林图

2.5 亚组分析

本研究纳入的13 篇RCT 文献中，共有6 篇文献采用了“化痰祛瘀开窍汤”中药基础方及其加减方案，2 篇文献采用“温胆汤”基础方及其加减方，因此，着重对此2 种方药进行亚组分析，结果显示：化痰祛瘀开窍汤 [RR=1.14，95%CI（1.08，1.21），P＜0.00001]、温胆 汤[RR=1.54，95%CI（1.16，2.05），P=0.003]结合西医常规治疗，可显著提高临床有效率，疗效优于单纯的西医常规治疗，见图6。“化痰祛瘀开窍汤”、“温胆汤”方药基础方及其加味结合西医常规治疗鼾眠，与单纯的西医常规疗法比较，疗效更为显著，值得临床实践应用和推广。

各有一篇文献分别报道了“健脾化痰”方、“加味涤痰汤”方、“培土化浊方”方、“加味大柴胡汤”方、“鼾眠Ⅰ号”方这5 种方药与西医常规治疗结合治疗鼾眠的RCT，均有良好效果，但因每个方药仅有一个RCT，未能对各自的临床疗效进行Meta 分析。

图6“化痰祛瘀开窍汤”与“温胆汤”方药亚组分析森林图

2.6 安全性分析

受纳入文献的数据限制，未能对中西医结合治疗的安全性进行meta 分析。在纳入的13 篇文献中，共有8 篇[7-9，11-12，16-18]文献未提及不良反应，其中1 篇[6]报道了未发现有明显的毒副作用，1 篇[10]报道了治疗组、对照组不良反应率分别为4.71%、6.98%，1篇[13]报道未发生不良反应，1 篇[14]提及不良反应率无统计学意义，1 篇[15]提及不良反应率小。所有研究都未提及与中药治疗相关的严重不良反应。

3 发表偏倚分析

绘制主要结局指标临床有效率的文献漏斗图发现，漏斗图中图形不对称，存在一定的发表偏倚，见图7。

图7 治疗组与对照组临床有效率比较的漏斗图

4 敏感性分析

本研究通过使用排除法及转换效应模型进行敏感性分析，以观察Meta 分析的稳定性。中药结合西医常规疗法治疗鼾眠临床疗效分析的11 项研究Meta 分析结果显示[RR＝1.20，95% CI（1.14，1.27），P＜0.00001]。为了检验Meta 分析结果的可靠性，通过剔除样本量较低的文献，对样本量（40 例以上）较大的RCT 文献进行敏感性分析得到合并效应量，并与原来的效应量进行对比并分析，分析结果[RR=1.18，95%CI（1.11，1.24），P＜0.00001]，与原来的分析结果相似，说明本Meta 分析结果具有一定的稳定性和可靠性；此外，通过剔除质量评分较低的文献，对评分较高（3 分及以上）的RCT 文献进行分析得到合并效应量，并与原来的效应量进行对比并分析，分析结果显示 [RR=1.12，95%CI （1.06，1.19，P=0.0002]，与原来的分析结果比较，结果无改变，说明Meta 分析结果比较稳定，结论可靠。

5 TSA 样本量分析

本研究共有873 例患者纳入研究，应用TSA 软件，以临床疗效中的有效率为主要指标，对研究对象进行纳入病患样本量估计。如图8 所示，蓝色曲线为有效率的累计Z 值，其已经超过了传统界值，即横轴两边红色水平虚线，同时也达到了TSA 界值，即横轴两边悬空之红色曲线，但未及期望信息值（RIS，图中红色竖线，理想期望值1685 例）。由结果可知，治疗组和对照组的Meta 分析累计信息量虽然未能达到期望值，但也不需要更多试验即可表明试验结果是稳定的，可以得出本研究的Meta 分析统计学结果趋于稳定，结论可靠。

图8 治疗组与对照组有效率比较的TSA 分析

讨论

阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征（鼾眠）是一种耳鼻咽喉科常见疾病，是目前临床上多发的、并且具有潜在致死性的，常为人们所忽视的睡眠呼吸障碍疾患。目前西医治疗措施中，尚未有能够广泛应用于OSAHS 治疗的理想药物[1，2，19]。CPAP 虽是常用有效方法，但其治疗成本较高，患者依从性差。西医手术治疗仅适用于有手术指征的患者，且其存在手术风险、痛苦及花费较高等。中医疗法依从性高，在疗效及成本上易为患者接受，在临床上也广泛应用于患者治疗。中西医结合治疗OSAHS 能取长补短，减轻痛苦、提高疗效。对患者采用西药、正压通气等有效手段及时稳定病情，有手术指征者适时手术，同时根据中医辨证采取中药、针灸等综合治疗手段，以实现疗效最大化，并能减少西药使用及其副作用，促进术后恢复，易被患者及家属所接受。目前OSAHS 的中西医结合治疗尚无规范，其疗效与安全性从未被系统评估，亟待以循证医学为指导，规范和指导中西医结合临床治疗。本研究旨在从循证医学角度系统评估阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征（鼾眠）中西医结合治疗的疗效，为中西医结合治疗提供循证医学依据。

中医对鼾眠的治疗方法主要有中药、中成药、针灸、推拿等，而最常采用的则是中药汤剂疗法。本Meta 分析纳入13 篇关于“中药汤剂结合西医常规”治疗鼾眠的文献，并进行Meta 分析，结果显示：采用中药结合西医常规疗法治疗OSAHS，与单纯的西医常规疗法（不包括手术治疗）比较，可提高临床有效率，降低低通气指数AHI，提高夜间最低血氧含量LSaO2，改善嗜睡量评分（ESS），两组差异有统计学差异（P＜0.00001）。

按中药方剂名称进行亚组分析，结果提示，“化痰祛瘀开窍汤”、“温胆汤”两种方药结合西医常规治疗治疗组临床有效率优于对照组，且差异有统计学意义。在纳入亚组分析的中药方剂“化痰祛瘀开窍汤”结合西医常规治疗鼾眠患者的研究中，共有六篇文献[8-12，15]报道了“化痰祛瘀开窍汤”的用药疗程及持续时间，其中用药最长时间的30d，最短时间的1 周；在用药的时间窗内，有四篇文献[8，9，11，12]未提及有任何不良反应，有一篇文献[15]提及不良反应小，另有一篇文献[10]提及不良反应率4.76%。共有二篇文献[16-17]报道了“温胆汤”的用药疗程及持续时间，其中用药最长时间的3 个月，最短时间的1 个月；二篇文献在用药的时间窗内皆未提及有任何不良反应（见表1）。其他方药仅有一篇中西医结合的临床随机对照试验的报道，并取得良好的效果，可以作为今后临床用药参考，但是其结果和安全性尚还有待于今后进一步循证论证。

综上所述，本研究从循证医学角度系统评价和证实鼾眠的“中药结合西医常规疗法”具有显著疗效，其临床疗效明显优于单纯的西医常规治疗，可改善患者“呼吸暂停及低通气指数”、“夜间最低血氧含量”、“患者嗜睡量”等临床关键指标。亚组分析显示，采用中药“化痰祛瘀开窍汤”或“温胆汤”基础方及其加味方药，结合西医常规治疗鼾眠患者，其疗效明显，值得临床应用和进一步研究推广，为鼾眠的中西医结合科学诊疗提供了依据。

关于鼾眠的中西医结合治疗的循证研究刚刚起步，本研究仅选择中药结合西医常规治疗（不包括手术治疗）进行系统评价，尚有较多其他中西医结合治疗鼾眠的方案，比如中成药结合西医常规治疗、中药结合外科手术治疗、中西医结合外治疗法、中药结合针灸再结合西医常规疗法等，皆有待进一步深入研究。在今后的临床实践中，应开展更多高质量的随机对照临床试验进一步证实。