滋膵通脉饮治疗糖尿病心肌病疗效研究

谭 军，易晓利，任 迪，袁春云，吴刚强，刘佳琴，毛 叶，陈 阳，卜献春

(1.湖南省中医药研究院附属医院，湖南 长沙 410006；2.长沙卫生职业学院，湖南 长沙 410100)

糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy,DCM)是指与糖尿病相关的心肌结构和功能变化，以心肌纤维化为主要病理特征，患者早期可无症状，仅在超声心动图检查时发现心室收缩及舒张功能受损，如左室射血分数(Left ventricular ejection fractions，LVEF)、舒张早期峰值速度E峰/舒张晚期峰值速度A(E/A)异常，后期以心力衰竭及心律失常为主要临床表现，大部分患者因心力衰竭导致死亡[1]。DCM发病机制复杂，目前尚无统一有效的治疗方法，临床以控制血糖、血脂等心血管危险因素为主要治疗手段[2]。中医认为DCM病机多以气阴两虚为本，瘀阻血脉为标，益气养阴、活血通络为其主要治法。多项研究显示中医益气养阴活血通络法治疗DCM疗效较好[3-5]。滋膵通脉饮是治疗气阴两虚、瘀血阻络型糖尿病及糖尿病并发症的有效方药，前期研究显示，滋膵通脉饮可有效改善糖尿病患者“三多一少”症状，改善糖尿病患者及糖尿病模型大鼠血糖血脂，改善胰岛素抵抗[6-7]。本研究采用滋膵通脉饮治疗DCM，观察临床应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020-2021年就诊于湖南省中医药研究院附属医院的68例气阴两虚、瘀血阻络型DCM患者，按照就诊时间随机分为观察组及对照组，每组34例。观察组研究期间脱失2例、剔除2例；对照组研究期间脱失4例。观察组：30例，男12例，女18例；平均年龄(64.70±5.72)岁；平均病程(75.66±10.18)个月；NYHA心功能分级Ⅰ级8例，Ⅱ级17例，Ⅲ级5例。对照组：30例，男16例，女14例；平均年龄(64.73±5.97)岁；平均病程(72.80±6.75)个月；NYHA心功能分级Ⅰ级4例，Ⅱ级18例，Ⅲ级8例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究经湖南省中医药研究院伦理委员会审查批准[批准文号：伦审(2021)9号)]。参照《中国2型糖尿病防治指南(2017版)》[8]糖尿病诊断标准及《糖尿病性心脏病》[9-10]DCM诊断标准制定西医诊断标准：糖尿病病史5年以上；可伴心功能不全的症状、体征；超声心动图提示心功能受损，E/A<1和(或)LVEF下降；排除冠心病、瓣膜性心脏病、高血压性心脏病等其他原因所致的心肌病。参照《糖尿病中医防治指南》[11]及《中药新药临床研究指导原则》[12]拟定气阴两虚、瘀血阻络型胸痹心痛诊断标准。①主要症状：胸闷痛，心悸，气促。②次要症状：气短懒言，倦怠乏力，五心烦热，口渴喜饮，失眠，口唇紫暗，面部瘀斑，肢体麻木疼痛，疼痛夜甚。③舌脉象：舌暗，少苔或花剥苔，脉弦细无力。有消渴病史，具备主症1项，次症2项，符合舌脉象，即可诊断为消渴并发胸痹心痛气阴两虚、瘀血阻络证。病例纳入标准：符合以上中西医诊断标准；年龄18～75岁；患者自愿参与并签署知情同意书；无用药禁忌；无精神病史，可正常沟通；肝肾功能正常。排除标准：怀孕、月经期、哺乳期女性；合并糖尿病急性并发症者；同时参加其他临床研究者；对本试验药物过敏者。

1.2 治疗方法 所有患者均予一般生活方式干预治疗，依据患者病情采取控制血糖、血压、血脂及抗心衰等综合治疗措施。

1.2.1 对照组：在西医综合治疗基础上予天芪降糖胶囊(批号190602)口服，1.6 g/次，3次/d，疗程为28 d。

1.2.2 观察组：在西医综合治疗基础上予滋膵通脉饮。方剂组成：生黄芪30 g，生地黄、鬼箭羽、玄参、天花粉、山楂各15 g，麦冬、紫丹参、生蒲黄、酒萸肉、僵蚕、川芎、地龙各10 g，全蝎、水蛭各5 g。以上中药由湖南省中医药研究院附属医院制剂室提供，每剂煎煮2次共200 ml，100 ml/包，早、晚餐后各服用1包，疗程为28 d。

1.3 观察指标 血糖指标：分别于治疗前后采用高效液相色谱法检测糖化血红蛋白(Hemoglobin A1c，HbA1c)，采用电化学发光法检测空腹胰岛素(Fasting insulin,FINS)，并检测空腹血糖(Fasting blood glucose，FBG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2 hPG)水平，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。HOMA-IR=(FBG×FINS)/22.5。血脂指标：于治疗前后采用全自动生化分析仪检测低密度脂蛋白胆固醇(Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、总胆固醇(Total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(High-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平。氧化反应指标：于治疗前后采用TBA法检测丙二醛(Malonic dialdehyde,MDA)，采用黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)。炎症指标：分别于治疗前后采用免疫比浊法检测超敏C反应蛋白(High-sensitive C-reactive protein，Hs-CRP)，采用ELISA法检测肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)，采用化学发光免疫分析法检测白介素-6(Interleukin 6,IL-6)水平。心功能指标：分别于治疗前后采用免疫荧光法检测N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)水平，采取NYHA心功能分级评估心功能，同时运用超声心动图检测LVEF及E/A值。

1.4 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[12]制定疗效标准。显效：主要症状、体征基本消失，中医证候评分减少>75%，NYHA心功能提高2级以上。有效：主要症状、体征明显减轻，中医证候评分减少>30%，NYHA心功能提高1级。无效：临床症状、体征有所减轻，中医证候评分减少<30%，NYHA心功能提高不足1级者。恶化：NYHA心功能恶化1级或1级以上，临床症状、体征加重。

2 结 果

2.1 两组患者疗效比较 见表1。观察组总有效率为80.00%，对照组总有效率为50.00%，观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后血糖比较 见表2。治疗前，两组患者FBG、2 hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组患者FBG、2 hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR指数均降低，且观察组以上指标水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后血糖指标比较

2.3 两组患者治疗前后血脂比较 见表3。治疗前，两组患者TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组TG、TC、LDL-C水平均下降，HDL-C水平均升高，差异有统计学意义(P<0.05)；组间比较，观察组TG、TC、LDL-C水平低于对照组，HDL-C高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后血脂比较(mmol/L)

2.4 两组患者治疗前后氧化应激指标比较 见表4。治疗前，两组患者MDA、SOD水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者MDA水平均下降，SOD水平均升高，差异有统计学意义(P<0.05)；组间比较，观察组MDA低于对照组，SOD水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后氧化应激指标比较

2.5 两组患者治疗前后炎症指标比较 见表5。治疗前，两组hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均下降，差异有统计学意义(P<0.05)；组间比较，观察组以上指标水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组患者治疗前后炎症指标比较

2.6 两组患者治疗前后LVEF、E/A比较 见表6。治疗前，两组患者LVEF、E/A比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组患者LVEF、E/A水平均升高，差异有统计学意义(P<0.05)；组间比较，观察组LVEF、E/A水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表6 两组患者治疗前后LVEF、E/A比较[M(P25，P75)]

2.7 两组患者治疗前后NYHA心功能分级及NT-proBNP比较 见表7。治疗前，两组患者NYHA心功能分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者NYHA心功能分级均改善，且观察组患者NYHA心功能分级改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表7 两组患者治疗前后NYHA心功能分级比较[例(%)]

治疗前，观察组NT-proBNP为(1263.80±310.77)pg/ml，对照组为(1290.10±297.86)pg/ml，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组NT-proBNP为(768.05±140.66)pg/ml低于对照组的(918.86±143.98)pg/ml，治疗后两组NT-proBNP水平均降低(P<0.05)，且观察组NT-proBNP水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

DCM是糖尿病常见并发症，是糖尿病患者死亡的主要原因之一。长期高血糖导致心肌代谢紊乱及微血管损伤，致使心肌纤维化，最终发展为DCM[13]。脂质代谢紊乱、高血糖、胰岛素抵抗及高胰岛素血症均是DCM发病的独立危险因素。胰岛素抵抗和高血糖可引起AGEs增加、蛋白激酶C激活、脂代谢紊乱、高胰岛素血症、RAAS激活等多种改变，从而导致氧化应激、炎症反应、线粒体功能障碍和钙离子转运受损等，以上共同促进心肌纤维化，导致临床心力衰竭综合征[14]。本研究显示，观察组、对照组均能改善血糖、血脂及胰岛素抵抗，且与对照组比较，观察组效果更优，提示滋膵通脉饮可能通过改善糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗发挥抗心肌纤维化作用。

氧化应激在糖尿病心肌纤维化的发生发展过程中起重要作用[15]。高血糖导致体内生成大量自由基，抗氧化防御能力下降，此时氧化能力强于抗氧化能力，导致氧化应激损伤，心肌细胞凋亡，促使心肌病理性重构，引起与糖尿病心肌有关的特征性形态与功能改变[16]。SOD是抗氧化防御的活性酶，其活力水平间接反映机体抗氧化能力的强弱，MDA是脂质过氧化物分解产物，其水平间接反映机体氧化损伤程度。本研究显示，DCM患者MDA水平升高及SOD活性下降，观察组及对照组均可降低MDA水平，提高SOD水平，改善氧化损伤，观察组改善程度优于对照组；提示滋膵通脉饮可能通过减轻氧化应激损伤发挥抗心肌纤维化的作用。

IL-6、TNF-α、CRP等促炎细胞因子均在糖尿病心肌纤维化中发挥重要作用，促炎细胞因子介导成纤维细胞活化促进心肌纤维化的发生与发展[14]。DCM患者心肌IL-6和TNF-α水平升高与心肌纤维化相关。TNF-α和IL-6一方面直接活化成纤维细胞促心肌纤维化，另一方面可通过促细胞生长因子分泌，间接导致心肌纤维化[14]。本研究显示，DCM患者IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均不同程度升高，观察组及对照组均可降低IL-6、TNF-α、hs-CRP水平，且观察组以上指标均低于对照组，提示滋膵通脉饮可能通过减轻体内炎症反应发挥抗心肌纤维化的作用。

心肌纤维化导致心肌僵硬，心肌舒张功能障碍，在DCM早期表现为LVEF及E/A异常，E/A及LVEF对于早期DCM诊断至关重要。LVEF反映左心室的射血功能，是评估心衰疗效及程度的客观指标，E/A是间接评价左心室舒张功能重要指标，NT-proBNP与心衰程度呈正相关，是评估心衰严重程度及预后的重要指标。本研究显示，两组均能提高LVEF、E/A值，降低NT-proBNP水平，改善心功能；且观察组改善程度优于对照组，提示滋膵通脉饮可改善DCM患者的心功能。

DCM属于中医消渴继发“胸痹心痛”“心悸”等范畴。中医认为，消渴发病以气阴两虚为本，多由先天禀赋不足，素体脏腑虚弱，后天饮食失节，情志不调，劳欲过度导致脏腑虚损而诱发。若在前期或早期消渴阶段“虚”得不到及时有效纠正，脏腑虚损，气阴亏虚，精微化生过剩，津液输布失常，内生“糖毒、浊毒、热毒”。胰岛素抵抗或胰岛素不足，与中医“长期饮食失节，损伤脾胃，致使脾胃虚损”理论一致，“糖毒”与西医高血糖对应，“浊毒”与西医肥胖及高血脂对应。“毒”淫机体，挟糖毒耗损气血，挟浊毒黏滞缠绵，挟热毒灼伤营阴。热邪煎灼津液，致使痰浊郁结，气虚则行血乏力，阴虚则脉管失养，脉络不畅，致使心脉瘀阻，脏腑受损，而发为DCM。

滋膵通脉饮基于“虚毒瘀”理论，在张锡纯“滋膵饮”基础上加活血通络药物而成，是治疗气阴两虚、瘀血阻络之消渴及并发症的有效方剂。方中黄芪助脾气上升，散精达肺；山茱萸补肾固涩下焦；生地黄助肾中真阴上润其肺，又能协同山茱萸以封固肾关；玄参、麦冬、天花粉养阴生津润燥；以上六味药物针对气阴两虚之病机补气养阴。方中丹参、川芎、鬼箭羽、生蒲黄活血化瘀；地龙、水蛭、全蝎、僵蚕通络；山楂消食活血，同时防止滋阴活血药物碍胃；以上九味药物针对脉络瘀阻之病机共奏活血化瘀通络之功。纵观全方，滋膵通脉饮益气养阴以补其“虚”，清热润燥以驱其“毒”，活血化瘀通络以化其“瘀”，具有益气养阴、活血通路之功效。本研究显示，滋膵通脉饮能改善DCM患者中医证候，提高中医证候疗效。

现代药理研究显示，黄芪治疗糖尿病及其并发症疗效较好，可有效改善糖尿病患者血糖，改善胰岛素抵抗，具有抗氧化、抗炎、抗细胞凋亡等多种生物学活性，对糖尿病并发症发生发展均有抑制作用[17]。生地黄中有效成分生地寡糖具有降血糖、降血脂作用。山茱萸有效成分山茱萸环烯醚萜总苷不仅能够降低血糖，而且具有良好的防治糖尿病并发症如心脏病变、肾功能病变等的功效[18]。玄参的有效成分玄参多糖对糖尿病大鼠有明显的降低血糖作用[19]。丹参酮类化合物可以改善胰岛素抵抗、抑制糖原分解及抗氧化活性，明显改善糖尿病大鼠的血糖水平[20]。鬼箭羽有降糖降脂、改善胰岛素抵抗、改善血流等功效，对糖尿病并发症有预防和治疗作用。水蛭具有降脂、保护血管内皮、抑制血管平滑肌细胞增殖、抗炎、改善血流变及纤溶活性等作用，可多靶点干预糖尿病血管并发症的发生发展[21]。全蝎具有抗凝血和促纤溶、保护血管内皮的作用，能有效防治糖尿病引起的血管并发症[22]。

综上所述，滋膵通脉饮可改善DCM患者症状，提高临床疗效，其作用机制可能与改善患者糖脂代谢及胰岛素抵抗、减轻氧化应激损伤和抑制炎症反应有关，但其更深层次作用机制需进一步研究。