运动干预对多发性硬化患者疲劳症状影响的Meta分析

徐振，王一迪，张月，温宇红

1.南开大学体育部，天津市 300071；2.北京体育大学中国游泳运动学院，北京市 100084；3.上海交通大学体育系，上海市 200240；4.北京体育大学体育休闲与旅游学院，北京市 100084；5.北京体育大学运动与体质健康教育部重点实验室，北京市100084

0 引言

多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病[1]。疲劳是MS 最常见的症状之一[2]，65%～83%的MS 患者存在明显疲劳[3-5]，55%的患者认为疲劳会限制日常身体活动，加剧残疾，导致社交活动减少和生活质量下降[6]。

Pederson 等[7]认为，运动能对包括MS 在内的至少26种慢性疾病起到治疗或辅助治疗效果，建议患者参与体育运动以恢复功能。Dalgas 等[8]指出身体活动不仅能够有效改善MS 多种症状(三级预防)，而且可能对MS 产生疾病修饰作用(二级预防)，甚至可能通过降低疾病风险产生预防作用(一级预防)。系统综述表明，抗阻运动[9]、瑜伽[10]和水中运动[11]减轻MS 相关疲劳的有效性仍有待深入研究。

1 资料与方法

本研究方案已在PROSPERO(http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO)注册。

1.1 检索策略

外文数据库：PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trails、Web of Science。英文检索式：(exercise OR training OR physical OR sport OR rehabilitation) AND (multiple sclerosis OR MS) AND (fatigue OR fatigability OR lassitude)。

中文数据库：CNΚI 和万方数据库。中文检索式：(运动OR 康复OR 锻炼OR 训练)AND 多发性硬化AND 疲劳。

获得建库至2021 年6 月发表的所有随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)。

1.2 文献的纳入和排除标准

纳入标准：①研究对象符合MS 临床诊断标准[12-14]；②以缓解MS 症状为目标的结构化运动干预；对照组接受常规护理，无特殊运动干预；③结局指标为疲劳和安全性；④RCT。

排除标准：①无法获取全文；②数据不完整或无法提取。

1.3 资料提取

由2 位研究人员独立进行信息提取，内容包括：①基本信息(作者、发表年份、国籍)；②诊断依据；③样本量及研究对象的基本资料；④运动干预方案；⑤干预后及随访期结局指标。

基于《国际功能、残疾和健康分类》(International Classification of Functioning,Disability and Health,ICF)框架[15]，将运动干预分为有氧运动、抗阻运动、任务导向训练和其他运动方式。如果一项研究中包含两个或多个运动干预组和对照组，先根据Cochrane干预措施系统评价手册[16]要求的方法进行数据合并。

1.4 文献质量评价

采用物理治疗证据数据库(Physiotherapy Evidence Database,PEDro)量表对纳入研究进行质量评价[17]。量表满分为10分，6分及以上为高质量研究。

运用GRADE (Grading Recommendations Assessment,Development and Evaluation)系统对主要结局的总体质量进行评分[18]。

1.5 统计学分析

采用Stata 16.0软件进行统计分析。由于疲劳数据为计量资料，且各研究间使用量表的不同，效应量采用标准化均数差(standard mean difference,SMD)；安全性评价为计数资料，效应量采用相对危险度(relative risk,RR)，均提供其95%置信区间(confidence interval,CI)。I2＞50%时，采用随机效应模型。SMD 计算采用Cohend[19]，其中d＜0.2 为微小效应量，0.2～0.5为小效应量，0.5～0.8为中等效应量，d≥0.8为大效应量。采用G*Power 3.1 软件[20]对单个研究及本次Meta分析结果进行功效分析。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检获得相关文献1 827 篇，其他途径检索补充文献2 篇，共计1 829 篇。经逐层筛选，最终纳入41篇文献。见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征

共纳入2 155例MS患者，其中女性占76%。33项研究将McDonald 诊断标准和Κurtzke 扩展残疾状态量表(Expanded Disability Status Scale,EDSS)作为纳入标准。根据EDSS 标准[21]，多数研究纳入受试者为轻度(EDSS ≤4.5，能够独立步行)或中度(EDSS 5～6.5，能独立步行200 m 而无需休息至需要持续性的双边辅助步行20 m而无需休息)残疾，2项研究纳入重度残疾受试者(EDSS 7～8，在他人协助下亦不能步行5 m以上)。8项研究未报告受试者残疾状态。

运动干预方面，12 项[22-33]采用有氧运动，5 项[34-38]采用抗阻运动，13 项[39-51]采用混合运动，4 项[35,52-54]采用任务导向性训练(步行、跑步与平衡等)，16项[30-34,49-51,55-62]采用其他运动方式(瑜伽、水中运动、视频游戏等)；单次时间15～120 min，每周2～3 次，持续2～24周。8项研究在干预后随访5周～6个月。

疲劳评价方面，21 项采用疲劳严重程度量表(Fatigue Severity Scale,FSS)，13 项采用改良疲劳影响量表(modified Fatigue Impact Scale,MFIS)，3 项采用运动与认知功能疲劳量表(Fatigue Scale of Motor and Cognitive Functions,FSMC)，3 项采用心境状态量表(Profile of Mood States,POMS)的疲劳子量表，1 项采用患者报告结局测量信息系统(Patient-reported Outcomes Measurement Information System,PROMIS)。

文献基本特征见表1。

2.3 质量评价

纳入研究的PEDro 平均分为6.4 分，其中高质量研究占76%。见表1。

表1 纳入研究的基本特征

续表

续表

续表

GRADE 证据质量评价显示证据质量由低至高。降级原因主要为以下3 个方面：①异质性，I2＞50%；②间接性，任务导向训练的目的不同，包含步行及平衡等，故降1 级；其他运动包含太极、视频游戏、水中运动等多种运动方式，故降1 级；③不精确性，部分结局指标样本量较小。见表2。

表2 GRADE证据质量评价结果

2.4 Meta分析

2.4.1 即刻效应

41 项RCT (n=2 155)结果显示，与对照组相比，试验组运动干预后即刻疲劳程度减轻(SMD=-0.59,95%CI-0.73～-0.44,P＜0.001)。见图2。

图2 运动干预后即刻MS疲劳效应的Meta分析

剔除低质量研究后，31 项RCT(n=1 791)结果显示，与对照组相比，试验组运动干预后即刻疲劳程度减轻(SMD=-0.6,95%CI-0.77～-0.44,P＜0.01)。Egger 检验结果表明，纳入研究无明显发表偏倚(P=0.26)。

以不同的疲劳评价量表和运动干预方式分别进行亚组分析，组间无显著性差异(P＞0.05)。

2.4.2 随访期效应

8 项RCT(n=444)结果显示，随访期间两组无显著性差异(SMD=-0.07,95%CI-0.26～0.12,P=0.47)。剔除1 项随访时间长于3 个月的研究后[39]，7 项RCT(n=324)结果显示，在运动干预后3 个月内，两组无显著性差异(SMD=-0.06,95%CI -0.28～0.16,P=0.60)。

2.4.3 安全性

13 项研究[30,34,38-40,42,44-47,49,57,60]统计了MS 复发次数，试验组(n=763)共复发41 次(5.4%)，对照组(n=394)共复发38次(9.6%)。Meta分析表明，运动干预未增加MS复发风险(RR=0.67,95%CI 0.45～1.00,P=0.06)。

3 讨论

本研究显示，运动干预后MS 患者疲劳症状即刻减轻，复发风险不增加。2 项研究[35,51]共报告3 例与运动干预有关的不良事件，1 例在抗阻运动后出现疲劳加剧并退出试验，2 例在运动干预期间出现间歇性腰痛及肌肉劳损情况，短暂休息后均完成试验，运动干预的安全性较高。

随访期结果表明，单独运动干预长期效应不佳。据统计[63]，仅有20%MS 患者的身体活动符合美国运动医学会指南的要求。随着疾病发展，身体活动水平进一步下降，继而加重疲劳、肌肉无力等症状[64]。将传统的短期监督下运动干预转变为改变行为方式的治疗策略可能对MS 的长期管理有意义[65-66]。Carter 等[39]以跨理论模型为指导框架，为MS 患者制定为期12 周的康复训练计划，通过结合目标设定、寻求社会支持等认知行为因素，使患者自我报告的锻炼行为和客观测量的身体活动水平得到有效提高。一项Meta 分析认为运动结合行为干预能够增加MS 患者的身体活动水平，以支持患者长期的行为方式改变[67]。基于社会认知理论的研究证实自我效能和目标设定与MS 患者的身体活动水平显著相关[68]。

亚组分析显示，运动干预方式对MS 疲劳的影响并无明显差异。患者有氧耐力和疲劳水平呈负相关(r=-0.471)[69]。轻度MS患者测试6 min步行所产生的能量消耗与患者疲劳水平正相关[70]。一项RCT 证实[71]，持续8 周共计24 次的间歇有氧运动能够明显改善MS 疲劳，可能与血清中肿瘤坏死因子-α 浓度降低有关。8 周有氧与伸展运动通过降低外周血单核细胞中干扰素-γ 和白细胞介素-17 浓度，改善MS 多种症状[72]。

本研究存在以下局限性：首先，大多数研究关注轻中度残疾患者(EDSS ≤6.5)，但未有研究根据患者残疾状态或MS 分型进行分组；其次，纳入研究中的运动干预包含瑜伽、水中运动、视频游戏等多种方式，可能导致研究间的异质性。

运动干预的首要目标在于促进患者改变静坐少动的不良生活方式，提高运动和日常身体活动水平。医护人员应逐步提高患者对疾病的认知，支持患者采取健康的生活方式，提高身体活动水平；应根据患者的需求和疾病进展制定个别化的运动干预方案，避免不良事件发生，并包含足够长的随访期，探索最优运动干预方案。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。