龟鹿二仙胶加味方联合泼尼松片治疗Duchenne型肌营养不良的疗效观察

喻绪恩，余亚运，汪 昌，周 洁，欧梦迪，张亮亮，徐 银，胡纪源，韩咏竹

(安徽中医药大学神经病学研究所附属医院，安徽 合肥 230061)

Duchenne型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD)属于X连锁隐性遗传性肌病，是以四肢近端为主，缓慢进展的肌肉变性疾病，该病的发病机制关键是抗肌萎缩蛋白(dystrophin, Dys)的完全缺失，故其诊断的“金标准”是肌肉组织中Dys的免疫组织化学染色结果完全阴性[1-2]。DMD患者由于先天禀赋不足，精亏血少不能濡养肌肉筋骨，逐渐出现肌无力、肌萎缩，DMD的中医相关研究比较匮乏[3-4]。目前，DMD仍无有效的治疗方法，而其病情进展迅速，随时有致死致残可能，因此寻找对DMD患者有效的治疗方法依然是临床医师亟待解决的难题[5-6]。众多学者认为西医治疗DMD的疗效甚微且不良反应突出，不能长期使用，而中医药治疗DMD具有部分有效且不良反应少的优势[7-8]，中西医结合治疗可能是DMD有效治疗方法的优化选择。笔者采用龟鹿二仙胶加味方联合泼尼松片治疗DMD，取得较好的临床疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准 参照中华医学会神经病学分会制的《神经系统疾病诊疗指南及检查技术操作规范》[2]，依据患者性别、发病年龄、临床症状和体征(Gowers征、腓肠肌肥大等)、显著升高的血清肌酸激酶(creatine kinase, CK)以及X连锁隐性遗传的家族史，应高度怀疑DMD可能，确诊依赖于Dys的免疫组织化学染色结果阴性[1-2]。

1.2 纳入标准 ①均符合DMD的诊断标准；②肌电图提示肌源性损害为主；③肌肉组织的Dys免疫组织化学表达完全缺失；④非过敏体质或者对方剂内已知药物或已知成分过敏；⑤患儿及监护人知情同意。

1.3 排除标准 ①病情严重，合并严重并发症，出现呼吸衰竭或心脏循环系统衰竭；②肌电图以神经源性损害为主；③肌肉的病理学检查结果提示炎症改变为主，且使用皮质类固醇有明显疗效。

1.4 一般资料 本研究选择2018年1月至2019年12月在安徽中医药大学神经病学研究所附属医院住院的DMD患者，均符合纳入标准，共49例，均为男性。将患者分为观察组和对照组。观察组19例，发病年龄1～8岁，平均就诊年龄(7.16±1.80)岁；病程6个月至7年，平均病程(3.16±1.68)年。对照组30例，发病年龄1～7岁，平均就诊年龄(7.87±2.71)岁；病程6个月至12年，平均病程(4.40±2.52)年。两组患者就诊年龄、病程比较，差异均无统计学意义(就诊年龄：t=-1.005，P=0.320；病程：Z=-1.843，P=0.065)。

2 方法

2.1 治疗方法 观察组患者采用龟鹿二仙胶加味方联合泼尼松片治疗，对照组患者采用单纯泼尼松片治疗。以龟鹿二仙胶为底方加味做成浓缩丸，其中鹿角片、人参、龟板、枸杞子的质量比为10∶1∶5∶2，每10丸约相当于原方9 g。脾肾虚弱者，加熟地黄、山茱萸、茯苓、山药、陈皮；肝肾不足者，加杜仲、熟地黄、芍药。两组患者均服用泼尼松0.4 mg/(kg·d)，每日1次，早餐后顿服。两组疗程均为3个月。

2.2 结局指标

2.2.1 症状评分 根据DMD的主要临床症状和文献[9]的病情分级标准，制定临床症状评分标准(见表1)，按“正常”“轻度”“中度”“重度”分别计10、9、6、3分。患者在治疗前和治疗3个月后分别检测一次。

表1 临床症状评分标准

2.2.2 血清特异性酶学指标 治疗前和治疗3个月后，分别采用连续监测法检测血清CK水平，采用速率法检测乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)水平，采用免疫抑制法检测肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB, CK-MB)水平。

3 结果

3.1 两组患者治疗前后临床症状评分比较 与治疗前比较，对照组治疗后自汗盗汗、睡眠质量、食欲减退、二便异常、乏力懒言评分显著降低(P<0.05)，而观察组治疗后自汗盗汗、步行异常评分显著升高(P<0.05)，两组治疗前后自汗盗汗、步行异常、睡眠质量异常、乏力懒言评分差值的差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后临床症状评分比较

3.2 两组治疗前后血清CK、LDH、CK-MB水平比较 与治疗前比较，对照组治疗后血清CK、LDH、CK-MB水平均显著降低(P<0.05)；观察组治疗后CK、CK-MB水平均显著降低(P<0.05)。观察组治疗后LDH和CK-MB水平降低程度明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后CK、LDH、CK-MB水平比较

4 讨论

DMD的病理机制关键在于Dys蛋白的缺失，其功能不能正常表达，无法使肌纤维膜处于稳定状态，并且增加了肌纤维膜所构建的肌细胞骨架脆性，在肌肉正常的收缩牵拉运动时，肌纤维极易受到牵拉、撕裂等损伤[10-11]。DMD患者血清CK、LDH、CK-MB均有不同程度升高，直接反映肌纤维坏死程度及患者病情轻重，尤以血CK升高具有特异性[10]。

DMD相当于中医学“痿证”，是由先天禀赋异常所致。脾主肌肉四肢，为胃行其津液，中医治疗DMD相关痿证多从脾肾论治[12-13]。研究[14-15]表明，单用激素治疗DMD的疗效甚微，并且不良反应明显。龟鹿二仙胶加味方联合泼尼松片治疗DMD是经过厦门大学周海虹及安徽中医药大学韩咏竹、胡纪源等反复论证的中西医结合治疗方法，符合临床诊疗规范，是治疗DMD的新途径、新方法。龟鹿二仙胶源自罗美的《古今名医方论》，为阴阳双补之良方[7]。本方以鹿角片、龟板、人参、枸杞子等为主组方。方中重用鹿角片、龟板以补肾益气、养血填精，补先天之本。精血旺则气盛血行，肉得血荣则丰满，骨得血荣则坚；人参补元气，枸杞子补肾益精、养肝明目。本方阴阳气血并补，先天后天兼顾。中医药可不同程度缓解DMD的症状[16-17]，各版本DMD治疗指南均推荐使用激素[6,18]，因此中医药和激素都属于DMD的有效治疗方法。两组患者的发病年龄及病程差异无统计学意义，本研究的一般资料结果与既往文献报道一致[11]。

DMD患者临床症状是反映其病情的重要指标，可以评判其病情的严重程度，直接反映DMD患者的预后，临床症状包括步行障碍等运动功能的异常，以及自汗盗汗、睡眠质量降低等非运动功能的异常，这些症状的评分均是反向评分，直接或间接反映患者病情严重程度[9]。本研究结果显示，观察组治疗后自汗盗汗、步行评分较治疗前显著升高(P<0.05)，而对照组治疗后自汗盗汗、睡眠质量、食欲、乏力懒言评分反而较治疗前显著降低(P<0.05)。结果提示龟鹿二仙胶加味方联合泼尼松片可明显改善DMD患者的临床症状，其机制可能与促进DMD患者肌肉损伤的修复或延缓病情进展有关，但其具体机制尚需进一步研究。

血清CK、LDH、CK-MB水平的变化能直接反映DMD患者肌肉损伤的程度。研究[18-19]表明，激素治疗后DMD患者血清CK水平的明显下降可能会延缓病情。本研究结果显示，与治疗前比较，对照组治疗后CK、CK-MB、LDH水平均显著下降，而观察组治疗后CK、CK-MB水平显著下降，且观察组血清LDH、CK-MB下降程度不及对照组。血清CK水平升高是反映四肢肌肉尤其是四肢近端肌肉坏死的灵敏指标，而血清LDH、CK-MB水平升高则是反映心脏肌肉损伤的灵敏指标。观察组血清LDH、CK-MB水平下降程度不及对照组，提示龟鹿二仙胶加味方对DMD患者四肢肌肉损伤的修复效果较优，而对心肌损伤的修复效果不佳。

综上所述，龟鹿二仙胶加味方联合泼尼松片治疗DMD具有较好的疗效，不仅可以改善自汗盗汗、步行异常等症状，而且可以修复CK、CK-MB等血清酶学指标的异常。