胃癌肝转移三线采用甲磺酸阿帕替尼联合伊立替康治疗1 例

王千千 罗旭 党会芬 王玉凤 田迎霞

甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州 730050

尽管胃癌的发病率和预后有所改善，2018 年世界癌症数据仍显示胃癌的发病率排世界第五，死亡率排世界第三，中国仍是胃癌的高发地区[1］。晚期胃癌一线治疗推荐免疫联合化疗，但二线之后无标准化疗方案，因此，对于晚期胃癌可结合患者治疗意愿、身体状况、基因表达情况等选择适合患者的方案进一步延长生存期的同时注重患者的生活质量。对于微卫星稳定的胃癌患者，免疫治疗效果较差，可尝试化疗联合抗血管生成治疗。现报道我院收治的1 例胃癌肝转移患者三线采用阿帕替尼联合伊立替康治疗取得一定疗效，以期为临床提供帮助。

1 病例资料

患者马某某，男，53 岁。2019 年2 月18 日于我院行“根治性远端胃癌切除术”，术中探查：肿瘤位于胃角后壁，未浸透浆膜，范围约2.5cm×2.0cm。术后病理示：溃疡型中-低分化腺癌，癌组织广泛浸润间质，达胃壁浆膜下脂肪组织，上、下切缘阴性，脉管、神经无侵犯；检出淋巴结5/35，其中小弯侧淋巴结见癌转移1/10，大弯侧淋巴结见癌转移2/13，另送：第6 组淋巴结未见癌转移0/3，第7 组淋巴结见癌转移1/2，第12 组淋巴结见转移1/1，12b 淋巴结未见癌转移0/5，肠系膜淋巴结未见癌转移0/1。免疫组化：肿瘤细胞CK8/18+，CK（L）+，C-erbB-2（1+），MLH1+，MSH2+，PMS2+，MSH6+。术后于2019 年3 月20 日至2019 年9 月27 日给予8 周期SOX 方案术后辅助化疗，具体：奥沙利铂200mg 静滴d1，替吉奥60mg 口服bid d1-14；21 天一次。期间腹部增强CT 示：S6 段肝结节，边界不清，边缘强化，大小约为1.9cm×0.9cm。B 超示：右肝前叶近膈顶部实性占位，大小21mm×16mm，边界清楚，肝脏超声造影多考虑转移性肝癌。2019 年5 月5 日腹部增强MR 示：肝内多发异常信号影，多考虑血管瘤，肝顶部不规则低灌注结节，性质待定。2019 年6 月12 日提交多学科会诊讨论意见，患者肝脏结节性质待定，建议行肝脏病灶局部射频消融治疗或腹腔镜探查切除，送病检明确诊断。患者家属拒绝行有创诊治。2020 年4 月7 日外院测CEA48.95ng/mL。腹部CT 提示胃癌手术后肝占位较前增大，较大者3.3cm×3.1cm，考虑转移瘤。患者病情进展，2020 年4 月13 日再次就诊我院，测CEA55.69ng/mL。胸部CT 无异常。腹部增强CT 提示胃癌手术后肝实质内多发转移，病情进展，测乳酸脱氢酶199.6U/L。二线治疗于2020 年4 月17 日至2020 年6 月24 日给予TX方案化疗4 周期，具体用药及剂量：多西他赛120mg 静滴d1，卡培他滨1.5g 口服bid d1-14；21 天一次。患者肠道反应Ⅱ度，Ⅱ度骨髓抑制，给予升白处理后好转，4周期化疗后患者出现乏力伴食欲减退，2020 年7 月12日测CEA115.40ng/mL，乳酸脱氢酶424.8U/L，明显高于正常，同时腹部增强CT 示病情进展（见图1a）。2020年7 月17 日给予阿帕替尼0.25g po qd 小分子靶向治疗，患者1~2 次稀便/天，给予蒙脱石散口服后好转，于2020 年7 月21 日至2021 年1 月27 日给予伊立替康200mg 静滴化疗d1、8，共给予8 周期阿帕替尼联合伊立替康化疗，其中有2 周期因Ⅲ度骨髓抑制停止第8天化疗，给予升白治疗后好转。患者胃肠道反应Ⅱ度，略乏力，食欲尚可，体重未见明显增减。2、5 周期治疗后疗效评价为稳定（见图1b、1c），乳腺脱氢酶降至正常，8 周期治疗后病情进展（见图1d）。

图1 甲磺酸阿帕替尼联合伊立替康化疗前，化疗中及进展时的腹部CT

2 讨论

由于胃癌发病的隐匿性及人们的不重视，胃癌患者有症状时多为Ⅲ至Ⅳ期，错过最佳手术时机。对于局部晚期胃癌需行新辅助治疗后有切除可能性，对于晚期胃癌，一线化疗联合免疫可有更长的生存期[2］，对于微卫星不稳定的患者免疫治疗的疗效更佳，对于C--erbB-2 阳性的胃癌患者，抗HER-2 治疗联合化疗可延长PFS。但微卫星稳定、HER-2 阴性的患者后线治疗手段局限，抗血管生成联合化疗可能是一种选择。

VEGF-VEGFR 通路是肿瘤血管生成中的重要部分，抑制该通路可有效抑制肿瘤生长。贝伐珠单抗是一种靶向VEGF-A 的单克隆抗体，但是AVATAR 研究在中国人种中晚期胃癌使用氟尿嘧啶联合顺铂基础上加入贝伐珠单抗并没有明显改善OS 及PFS，且主要不良反应为出血[3］。雷莫芦单抗可高选择与VEGFR-2 结合，从而抑制肿瘤的血管生成。RAINBOW 研究是一项双盲、随机的Ⅲ期临床研究，证实了雷莫芦单抗+紫杉醇在既往接受过治疗的晚期胃癌或胃食管交界处腺癌患者中的疗效[4］。甲磺酸阿帕替尼是VEGFR2 的小分子酪氨酸激酶抑制剂，一项Ⅲ期临床研究显示，晚期胃癌三线使用单药甲磺酸阿帕替尼可获得2.6 月PFS[5］。2019 年的一项前瞻性研究对比了甲磺酸阿帕替尼联合化疗与单纯化疗在晚期转移性胃癌的疗效与安全性[6］。两组相比，联合组DCR 升高（58.4%vs 41.9%，P=0.041），PFS 显著改善（8.5 月vs 7.0 月，P=0.021）。

伊立替康为DNA 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，可阻断DNA 复制，使细胞周期停留在S 期，从而发挥抗肿瘤作用。主要用于结肠癌、胃癌、小细胞肺癌等的治疗，但需注意伊立替康的胃肠道反应、骨髓抑制及迟发性腹泻的不良反应，尤其是联合甲磺酸阿帕替尼时可能加重腹泻的不良反应。

本病例应用SOX 方案及TX 方案治疗效果较差，三线采用甲磺酸阿帕替尼联合化疗后取得了较长生存，尤其联用伊立替康后患者PFS 可达7 月余，比纳武利尤单抗二线以上治疗晚期转移性胃癌的中位总生存期5.26 月长[7］。有研究表明，乳酸脱氢酶升高与胃癌的预后相关[8］，本病例中患者二线化疗前乳酸脱氢酶正常，4 周期TX 方案后病情进展，乳酸脱氢酶明显高于正常，三线给予阿帕替尼联合伊立替康后，乳酸脱氢酶再次将至正常，提示乳酸脱氢酶可能与晚期胃癌化疗的疗效相关。患者三线治疗4 周期后CEA 最低达102.5ng/mL，主要的不良反应为Ⅱ度腹泻，Ⅱ度恶心，Ⅳ度骨髓抑制，但给予对症处理后均可恢复，患者ECOG评分为2 分，8 周期治疗后CEA 明显升高至190ng/ml，胸腹部增强CT 提示患者病情进展。因此，针对晚期微卫星稳定、HER-2 阴性胃癌的后线治疗，如患者ECOG 评分≤2 分，也可尝试甲磺酸阿帕替尼联合伊立替康治疗。