麝香灸联合替吉奥与食物疗法治疗晚期胰腺癌患者的临床效果△

钱朱萍，张翔，陈康海，石建国，徐秀君

复旦大学附属中山医院青浦分院中医科，上海 201700

胰腺癌是由腺管上皮细胞恶变产生的消化系统恶性肿瘤，恶性程度较高，治疗困难，生存率较低[1]。患者多因病灶组织侵犯腹腔神经、压迫周围组织而产生严重的癌性疼痛，有25%的患者在初诊时就伴随疼痛症状，晚期胰腺癌患者疼痛发生率高达80%，增加患者痛苦，严重影响患者生活质量[2-3]。胰腺癌早期无特异性症状，确诊后多发展为晚期，已错失手术治疗最佳时期，临床常给予替吉奥治疗，可有效缓解患者病情，但疗效不甚理想。胰腺癌在中医中属“黄疸”“积聚”“癥瘕”范畴，多由患者正气不足、饮食所伤、脾胃虚弱、寒湿侵袭所致，表现为腹痛、恶心呕吐等。麝香灸是中医外治疗法，给予相应穴位刺激，可调节脏腑机体功能，具有益气活血、止痛的功效，故本研究旨在观察麝香灸与食物疗法联合替吉奥治疗晚期胰腺癌患者的临床效果，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2019年10月至2021年8月于复旦大学附属中山医院青浦分院治疗的66例胰腺癌患者为研究对象。纳入标准：①胰腺癌诊断符合《胰腺癌诊疗规范（2018年版）》[4]及《胰腺癌综合诊治指南（2018版）》[5]标准，经组织病理学、影像学检查及临床表现确诊，中医根据《中医胰腺癌诊疗指南（草案）》[6]分型为湿热困脾证；②年龄 18～80岁；③TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期；④无手术指征，卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥50分，预期生存期大于4周；⑤既往未接受任何化疗，无化疗禁忌。排除标准：①伴有肝、心、肺等重要器官功能障碍；②选择接受手术治疗；③不能耐受麝香灸治疗；④妊娠期或哺乳期女性；⑤对本次所用药物过敏或存在用药禁忌；⑥4周内参加过其他临床试验。采用单盲法、随机数字表法将66例胰腺癌患者随机分为常规组22例、艾灸组22例及麝香灸组22例。常规组中，男性16例，女性6例；年龄20～79岁，平均（35.66±3.25）岁；肿瘤位置：胰头15例，胰体尾7例；TNM分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期7例。艾灸组中，男性15例，女性7例；年龄19～78岁，平均（35.37±3.15）岁；肿瘤位置：胰头14例，胰体尾8例；TNM分期：Ⅲ期16例，Ⅳ期6例。麝香灸组中，男性17例，女性5例；年龄18～78岁，平均（35.37±3.33）岁；肿瘤位置：胰头13例，胰体尾9例；TNM分期：Ⅲ期14例，Ⅳ期8例。3组患者年龄、性别、肿瘤位置及TNM分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

①常规组患者给予替吉奥胶囊，以体表面积计算给药：＞1.50 m2给予 60 mg，1.25～1.50 m2给予50 mg，＜1.25 m2给予40 mg，每日2次，于早、晚饭后服用，并给予患者饮食干预，患者需多食蔬菜水果，饮食以豆类、谷类等粗纤维为主，忌食高糖、高蛋白、高脂肪食物，多饮水，连续治疗1个月。②艾灸组患者在常规组治疗基础上给予艾灸治疗，具体如下：取厚度3 mm的新鲜生姜片，穿6孔，放于足三里穴（双侧），做10状圆锥状艾绒，放于姜片上，将其点燃，当艾绒快燃尽时，可慢慢溢出生姜汁，若皮肤过于发烫，可将生姜片抬高、放下，循环往复，待艾绒燃尽，灸完后，若皮肤有发泡现象，可采用针灸将其刺破，并给予碘伏消毒，避免皮肤感染，每个穴位灸5状，每次约30 min，每周治疗2次，连续治疗1个月。③麝香灸组患者在常规组治疗基础上给予麝香灸治疗：取厚度3 mm的新鲜生姜片，穿6孔，放于足三里穴（双侧），取麝香0.2 g，采用艾绒包裹，做成圆锥状，共10状，放于姜片上，将其点燃，当艾绒快燃尽时，可慢慢溢出生姜汁，若皮肤过于发烫，可将生姜片抬高、放下，循环往复，待艾绒燃尽，灸完后，若皮肤有发泡现象，可采用针灸将其刺破，并给予碘伏消毒，避免皮肤感染，每个穴位灸5状，每次约30 min，每周治疗2次，连续治疗1个月。

1.3 观察指标

①血液指标：治疗前后采集患者空腹肘静脉血5 ml，采用酶联免疫吸附试验法检测两组患者血浆P物质（substance P，SP）、血清β内啡肽（β-endorphin，β-EP）、前列腺素E（2prostaglandin E2，PGE2）、自然杀伤T细胞（natural killer T cell，NKT）、γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、胰腺再生蛋白 4（regenerating family member 4，REG4）、巨噬细胞抑制因子-1（macrophage inhibitory factor-1，MIC-1）水平。采用流式细胞仪检测两组患者T淋巴细胞亚群CD4+、CD3+、CD8+水平。②疼痛程度：采用疼痛数字评分法（numeric rating scale）[7]评估患者的疼痛程度，在纸上画一条直线，分为10段，以0～10评价疼痛程度，患者根据自我感觉在直线上做标记，0表示无痛，10表示疼痛难以忍受，中间代表不同程度的疼痛。③中医证候评分：根据患者神疲乏力、食欲不振、恶心呕吐、上腰部疼痛可偏向右或左、疼痛可向腰背部放射、身目俱黄、小便色黄、大便溏薄的无、轻、中、重严重程度，依次计为0、1、2、3分。④KPS评分[8]：KPS总分100分，0分表示死亡，100分表示身体正常，分数越低，身体状况越差。⑤生活质量：采用癌症患者生命质量测定量表（quality of life questionnaire core 30，QLQ-C30）[9]评价患者生活质量，该量表包括社会功能、情绪功能、认知功能、角色功能、躯体功能，总分100分，分数越高，患者生活质量越好。⑥记录治疗后3组患者3个月、6个月生存率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血液指标的比较

治疗前，3组患者NKT、IFN-γ、REG4、MIC-1、β-EP、PGE2、SP 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，3组患者NKT、IFN-γ、β-EP水平均高于治疗前，REG4、MIC-1、PGE2、SP水平均低于治疗前，且艾灸组、麝香灸组患者NKT、IFN-γ、β-EP水平均高于常规组，REG4、MIC-1、PGE2、SP水平均低于常规组，麝香灸组患者NKT、IFN-γ、β-EP水平均高于艾灸组，REG4、MIC-1、PGE2、SP水平均低于艾灸组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 治疗前后 3组患者各血液指标的比较

2.2 T淋巴细胞亚群水平的比较

治疗前，3组患者CD4+、CD3+、CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，3组患者CD4+、CD3+、CD8+水平均低于治疗前，且艾灸组、麝香灸组患者CD4+、CD3+、CD8+水平均高于常规组，麝香灸组患者 CD4+、CD3+、CD8+水平均高于艾灸组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后 3组患者 T淋巴细胞亚群水平的比较

2.3 NRS、KPS、中医证候、QLQ-C30评分的比较

治疗前，3组患者NRS、KPS、中医证候、QLQ-C30评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，3组患者NRS、中医证候评分均低于治疗前，KPS、QLQ-C30评分均高于治疗前，且艾灸组、麝香灸组患者NRS、中医证候评分均低于常规组，KPS、QLQ-C30评分均高于常规组，麝香灸组患者NRS、中医证候评分均低于艾灸组，KPS、QLQ-C30评分均高于艾灸组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后 3组患者NRS、KPS、中医证候、QLQ-C30评分的比较

2.4 生存情况的比较

艾灸组、麝香灸组患者3个月、6个月生存率均高于常规组，麝香灸组患者3个月、6个月生存率均高于艾灸组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 3组患者生存情况的比较[ n（%）]

3 讨论

胰腺癌是消化系统恶性肿瘤，与慢性胰腺炎、糖尿病、不良饮食、吸烟、遗传易感性等因素密切相关[10]。胰腺位于腹膜后位，周围包绕大量神经组织及神经丛，病灶组织可侵犯腹腔神经，压迫周围组织，肿瘤细胞可导致胰腺功能障碍，对中枢及周围神经系统产生入侵性损害，而产生严重的癌性疼痛[11]，临床表现为饱胀不适、上腹疼痛、黄疸、食欲减退、恶心呕吐、乏力等，临床治疗困难，患者生存率较低，严重影响患者生活质量[12]。替吉奥是临床常用抗肿瘤药物，由奥替拉西、吉美嘧啶、替加氟3种药物复合而成，其中替加氟具有较高的生物利用率，在机体内可转化为5-氟尿嘧啶，抑制肿瘤生长。吉美嘧啶可通过拮抗二氢嘧啶脱氢酶，抑制5-氟尿嘧啶分解代谢，提升肿瘤组织及血液中5-氟尿嘧啶浓度，产生抗肿瘤作用；奥替拉西可拮抗乳清酸磷酸核糖基转移酶，选择性抑制5-氟尿嘧啶磷酸化，产生抗肿瘤作用[13]。

胰腺癌在中医中属“黄疸”“积聚”“癥瘕”范畴，由于患者饮食不当、情志失畅，致以正气不足、脾胃虚弱，脾胃运化失司，水湿积聚，久而呈瘀，气机不畅，又寒湿邪毒浸入，瘀凝于胰腺所致，临床表现为恶心呕吐、上腹肿块、黄疸、腹痛等[14]；临床治疗需调节患者饮食、舒缓情志、健脾益胃、祛除寒湿。麝香灸是中医特色外治疗法，其结合麝香、艾草及生姜，给予相应穴位温热刺激治疗疾病。麝香是鹿科动物腺囊的分泌物（目前天然麝香已不能取用，本研究采用的是人工麝香），辛散温通、芳香走窜，具有活血祛瘀、通经、止痛、开窍醒脑的功效，艾草可温中散寒、行气血、调经、燥湿，生姜归脾、胃经，可和降胃气、健脾胃、温中散寒。本次所选穴位足三里属足阳明胃经，具有调和脾胃、温中益气补虚、渗湿、通络除痹的功效，是治疗消化系统疾病常用穴位，还可调节患者情志[15]，麝香灸借助艾草温通性及灸火热力给予人体温热刺激，可疏通人体气血，使机体气血运行畅通，优势独特，达到温补脾胃、扶阳驱寒、疏通经络、渗湿止痛的功效[18]。研究表示，给予足三里隔姜灸，可扩张毛细血管，促进血液循环及组织整体代谢，增强机体免疫力，纠正炎症紊乱，促进内环境稳定，还可减少机体释放SP等疼痛介质，从而产生镇痛作用[16]。在替吉奥及麝香灸治疗基础上，辅以食物疗法，改变患者不良饮食习惯，调节患者机体营养状态，促进机体能量代谢，帮助提升患者耐受力及免疫力，缓解患者病情[17]。

IFN-γ主要由自然杀伤细胞、T细胞产生，可增强抗原呈递细胞功能，具有抑制细胞增殖、调节机体免疫的作用；NKT是免疫细胞，可杀伤介质，识别靶细胞，具有抗肿瘤、抗病毒、调节机体免疫的作用[18]。REG4可加速细胞凋亡，抑制正常细胞生长，是胰腺癌标志物，在患者机体中呈高表达状态[19]。本研究结果表明，麝香灸组患者NKT、IFN-γ水平均高于艾灸组及常规组，REG4、MIC-1水平均低于艾灸组及常规组，说明麝香灸联合替吉奥与食物疗法治疗晚期胰腺癌患者，可降低患者REG4、MIC-1水平，减少免疫损伤。SP、β-EP是传递痛觉信息的神经递质，其中SP可扩张血管，增大血管内皮通透性，诱发平滑肌收缩，促进血浆渗出，释放组胺、缓激肽、前列腺素等物质，将外周痛觉传至神经，参与传递内脏痛觉的伤害性感受；PGE2是疼痛产生的重要介质，当内脏受到刺激，可破坏细胞膜磷脂结构，磷脂受到磷脂酶A2刺激，释放不饱和脂肪酸，促进PGE2产生，导致血管扩张、神经水肿及疼痛[20]；β-EP是痛觉抑制性神经递质，可减少初级感觉神经元释放至脊髓，抑制机体释放SP，从而缓解患者疼痛[21]。麝香灸组患者PGE2、SP水平均低于艾灸组及常规组，β-EP水平高于艾灸组及常规组，说明麝香灸联合替吉奥与食物疗法治疗晚期胰腺癌患者，可减少机体疼痛介质。T淋巴细胞亚群CD3+反映外周T淋巴细胞总量，辅助性T细胞由CD4+表示，抑制性T细胞前体由CD8+反映，胰腺癌患者在化疗过程中，免疫功能受损，T淋巴细胞亚群水平呈下降趋势[22]。本研究中，治疗后3组患者T淋巴细胞亚群水平均降低，但麝香灸组患者T淋巴细胞亚群水平均高于艾灸组及常规组，NRS、中医证候评分均低于艾灸组及常规组，KPS、QLQ-C30评分均高于艾灸组及常规组（P＜0.05），艾灸组、麝香灸组患者3个月、6个月生存率均高于常规组，麝香灸组患者3个月、6个月生存率均高于艾灸组，说明麝香灸联合替吉奥与食物疗法治疗晚期胰腺癌患者，可保护机体免疫功能，改善患者临床症状，提升患者生活质量。

综上所述，麝香灸联合替吉奥与食物疗法治疗晚期胰腺癌患者，可保护机体免疫功能，减少机体疼痛介质，改善患者临床症状，提升患者生活质量，值得推广。