睾酮替代治疗慢性耳鸣伴迟发性性腺功能减退症的疗效分析

田雅萌 孙毓晗 徐萌 米光熙 孔婷婷

[摘要] 目的 探讨慢性耳鸣伴迟发性性腺功能减退症（LOH）患者应用睾酮替代治疗的疗效及价值。方法  选择2019年9月至2021年1月在牡丹江医学院附属红旗医院耳鼻喉科、内分泌科及泌尿外科门诊就诊的伴发慢性耳鸣的LOH男性患者60例，按照临床就医时间先后顺序将入选患者分为试验组及对照组，每组各30例;对照组给予银杏叶软胶囊治疗，试验组于对照组治疗基础上增加十一酸睾酮胶囊治疗，两组均治疗3个月后，比较两组患者的耳鸣疗效，疗效评估采用耳鸣致残量表（THI）评分。结果 治疗后试验组TT值较对照组提高（P<0.05），两组治疗后THI评分均较治疗前降低（P<0.05），治疗后试验组THI评分相较于对照组更低（P<0.05）。治疗后试验组耳鸣总有效率高于对照组，两组间疗效比较，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 在慢性耳鸣伴LOH患者的治疗中，对于无耳部器质性病变，传统的耳科治疗方法无效，可考虑采用睾酮替代治疗为主的治疗方案，使患者耳鸣症状得到较好改善。

[关键词] 慢性耳鸣;迟发性性腺功能减退症;睾酮替代治疗;耳鸣致残量表

[中图分类号] R764.45          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）11-0090-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of testosterone replacement therapy on tinnitus in patients with chronic tinnitus and late-onset hypogonadism. Methods A total of 60 male LOH patients with chronic tinnitus who visited the ENT， Endocrinology and Urology Outpatient Departments of Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College from September 2019 to January 2021 were selected and divided into the experimental group （n=30） and the control group （n=30） according to the order of clinical treatment. The control group was treated with Ginkgo leaves soft-gel capsule. Testosterone undecanoate capsule was added to the treatment in the experirmental group. After treatment for 3 months， the tinnitus efficacy was compared between the two groups. The tinnitus handicap inventory（THI） score was used to evaluate the efficacy. Results After treatment， the TT value of the experimental group was higher than that of the control group （P<0.05）. The THI score of the two groups after treatment was lower than that before treatment （P<0.05）. After treatment， the THI score of the experimental group was lower than that of the control group （P<0.05）. After treatment， the total effective rate of tinnitus in the experimental group was higher than that in the control group， and the difference in the efficacy between the two groups had statistical significance （P<0.05）. Conclusion In the treatment of patients with chronic tinnitus accompanied by LOH， the traditional otological treatment is ineffective for patients without ear organic disease， and testosterone replacement therapy-based treatment can be considered to improve the tinnitus symptoms of patients.

[Key words] Chronic tinnitus; Late-onset hypogonadism; Testosterone replacement therapy; Tinnitus handicap inventory

耳鳴是指主观上感觉耳内或头部有声音，但外界并无相应的声源存在的病症。随着年龄的增长，耳鸣的患病率逐渐增加，中老年人中有相当一部分人患有耳鸣[1-2]。长时间的耳鸣对患者的生活、精神、睡眠、神志等方面会产生严重的影响。耳鸣的诱发因素众多，有研究表明体内性激素水平的改变可能会引起耳鸣的发生及进展[3]，随着年龄的增长，中老年男性体内睾酮水平逐渐下降，从而出现性功能减退、体能减退、记忆力下降、焦虑抑郁、潮热阵汗以及耳鸣等相关症状[4-5]，即迟发性性腺功能减退症（late-onset hypogonadism，LOH），也称为更年期综合征，好发于中老年男性。已有文献表明，女性更年期相关耳鸣是一种独立的耳鸣类型，激素替代治疗对于此类患者耳鸣症状的改善有效。因此，根据目前的研究认为男性“更年期”相关耳鸣进行激素替代治疗可能同样具有重要意义，但此类研究极少。本研究通过对60例慢性耳鸣伴LOH的患者采用睾酮替代治疗后进行随访，探索行睾酮替代治疗后LOH患者耳鸣的改善情况，验证排除其他耳鸣相关因素后，LOH相关性耳鸣是否是独立的耳鸣类型，睾酮替代治疗对伴有慢性耳鸣的LOH患者的治疗意义。44D0082C-7A3D-4E71-8848-4C1D116730DF

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年9月至2021年1月在牡丹江医学院附属红旗医院耳鼻喉科、内分泌科及泌尿外科门诊就诊的耳鸣伴有LOH症状且耳鸣病程持续6个月及以上诊断为慢性耳鸣伴LOH的40～60岁中老年男性患者60例。对所有入选者行病史采集、体格检查、听力相关检查、耳内镜检查，初步排除耳部耵聍栓塞、鼓膜穿孔、中耳炎等。纳入标准：①主诉有慢性耳鸣症状，持续时间≥6个月[6]，且经临床诊断为LOH的患者;②无耳部器质性病变;③能够理解问卷的内容，有正常的沟通能力;④自愿接受本方案治疔并签署知情同意书者;⑤纯音听阈测试、声导抗及耳鸣匹配检测结果完整。排除标准：①细胞增多症患者[7];②合并前列腺癌者[8];③前列腺增生严重者[9];④严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者[7];⑤肝、肾、离子功能异常者[7];⑥严重慢性心力衰竭患者[10];⑦高血压患者[11];⑧并发器质性内外耳病变患者或由血管搏动引起耳鸣者;⑨患有精神疾病者;⑩1个月内接受过耳鸣相关治疗者;？輥？輯？訛有噪音暴露病史者。

1.2 研究方法

1.2.1 纯音听阈测试、声导抗检查  于耳鼻喉门诊行听阈测试及声导抗检测。纯音听阈先测气导，后测骨导。①先从听力正常或听力较好的耳朵开始检查。开始前向被检查者讲述检查内容，示范低频音与高频音，嘱被检查者听到声音时，举手示意;在门诊隔音室内，检查从1000 Hz开始，后按照2000 Hz、3000 Hz、4000 Hz、6000 Hz、8000 Hz、250 Hz、500 Hz的顺序进行，最后再次行1000 Hz检查。以“降10 dB、升5 dB”的标准进行5次检测，当患者对同一听力级做出≥3次反应则可基本确定该听力级为被检查耳的听阈。②纯音骨导听阈测试的方法及步骤与气导大致相同，此外将骨导耳机放置于被检查耳部鼓窦区，将气导耳机放置于额颞部。用声导抗仪行声导抗检查，客观评估中耳功能，进而排除耳部相关器质性病变。

1.2.2 耳鸣测定  耳鸣匹配是目前检测耳鸣最为客观的检查手段。（1）耳鸣频率及响度匹配[12]：①耳鸣频率匹配。根据受试者主诉，初步判定耳鸣频率的高低，用纯音测听仪对耳鸣耳的对侧耳发出不同频率的纯音，根据受试者描述音调的粗细改变纯音，若受试者认为耳鸣音调比测试音调低，则降低测试音频率;反之则提高测试音频率，直至调整到与受试者耳鸣频率相似或一致时停止，此为耳鸣频率。②耳鸣响度匹配。行耳鸣响度匹配可以作为评估患者主观耳鸣响度的准确性的一个初步标准。以与上述测得耳鸣频率相同的纯音阈值开始，从正常耳部给声进行响度匹配，根据受试者主诉音调的高低，以1 dB为1档，依次提高测试音的强度，直到刚好耳鸣声音被掩蔽，即为耳鸣响度值，单位用dB SL表示。（2）耳鸣严重程度评估：应用THI（tinnitus handicap inventory）评分量表评估患者的耳鳴疗效。THI量表包括功能性、情绪性及灾难性三个方面共25个题目，由患者根据问卷打分，最后统计25道问题总分，作为评估耳鸣严重程度的指标。

1.2.3 调查内容  ①试验组和对照组在进行实验前，了解患者的一般情况，如年龄、病程、精神状态等。②所有入选者均行睾酮水平测定。以中老年男性睾酮缺乏调查表（androgen deficiency in the aging males questionnaire，ADAM）筛查LOH阳性症状患者，问卷中问题1（是否有性欲减退？）或问题7（是否有勃起不坚？）或其他任意3个问题回答为阳性症状则可判断为阳性结果[13]。以AMS（男性老龄化症状调查表）问卷调查评估LOH症状，阳性标准为问卷评分结果≥27分[14]。③LOH诊断应联合症状问卷基础上结合雄激素指标进行拟诊。采用2009年中华医学会男科学分会中的LOH诊断标准，总睾酮（total testosterone，TT）≤11.5 nmol/L。测定血清睾酮水平，需在禁食的早晨（上午11∶00前）采集两天不同的时间的血样进行测定。

1.3 实验方案

1.3.1 实验分组  按照临床就医时间先后顺序将入选患者分为试验组及对照组，每组各30例。对照组给予银杏叶软胶囊治疗，试验组于对照组治疗基础上增加十一酸睾酮胶囊治疗，3个月为1个疗程，两组均治疗1个疗程。接受调查的患者均签署知情同意书。

1.3.2 治疗及随访  对照组服用银杏叶软胶囊（国药准字Z20040082，石家庄市华新药业有限责任公司）治疗，2粒/次，3次/d。试验组在对照组基础上加用十一酸睾酮（国药准字J20100060，南京欧加农制药有限公司）80 mg（部分患者根据睾酮水平适当调整）。8.0≤TT≤11.5 nmol/L的患者服用十一酸睾酮80 mg/d，早晚饭后各40 mg。TT<8 nmol/L的患者服用十一酸睾酮160 mg/d，早晚饭后各80 mg。两组均连续用药3个月，3个月后随诊，根据患者症状缓解程度、个人意愿、副作用及睾酮水平变化等情况调整用药方案或停药。

1.4 观察指标与评价标准

1.4.1 监测指标  治疗期间定期接受血尿检查和睾酮水平、血细胞比容、前列腺安全（PSA）、心血管监测。根据监测结果调整用药，若存在以下情况，建议进一步评估是否继续用药：①血清PSA浓度增加>1.4 ng/ml;②体内的PSA>4 ng/ml;③检测DRE的前列腺异常或LUTS下尿路症状严重恶化;④如果HCT>54%，则应停止治疗，直到HCT降至安全等级;⑤若患者出现缺氧的睡眠呼吸暂停，则考虑降低药物剂量或重新启动十一酸睾酮治疗。

1.4.2 疗效评价标准  ①痊愈：耳鸣消失，症状痊愈;②有效：治疗前后THI总分变化≥7分则为治疗有效[15]。③无效：耳鸣无改善。总有效率（%）=（痊愈+有效）例数/总例数×100%。44D0082C-7A3D-4E71-8848-4C1D116730DF

1.5 统计学方法

本研究采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较使用配对样本t检验;计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

治疗前两组患者的年龄、BMI、AMS评分、TT值、耳鸣病程、耳鸣响度、耳鸣频率及听阈比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 两组治疗前后THI评分比较

治疗前两组的THI评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组的THI评分均较治疗前降低（P<0.05），且试验组的THI评分相较于对照组更低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后TT值比较

治疗前两组TT值比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，试验组TT值较治疗前显著提高（P<0.001），而对照组治疗前后比较，差异无统计学意义（P>0.05），试验组TT值相较于对照组更高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组耳鸣疗效比较

试验组中痊愈2例、有效9例、无效19例，治疗总有效率为36.7%;对照组中痊愈1例、有效3例、26例无改善，治疗总有效率为13.3%。试验组治疗后的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

目前尚未明确耳鸣的发病机制，既往认为耳鸣的原因多集中在耳部病变。随着研究的深入，发现耳鸣代偿系统中神经递质（GABA、5-HT、DA）功能紊乱、情绪和睡眠障碍以及体内性激素水平的变化对耳鸣的发生发展起着重要作用[16-18]。有研究显示，体内睾酮水平降低会影响人的情绪和认知功能，睾酮具有抗焦虑和抗抑郁的作用[19]。

已有相关文献表明体内性激素与人体的听觉发育及相关疾病均有密切的关系[20]。性激素水平的变化对耳鸣有一定的影响，例如赵一馨等[21]研究发现通过补充体内雌激素能够改善围绝经期女性患者的耳鸣症状。但对于男性“更年期”（男性迟发性性腺功能减退症）伴慢性耳鸣的患者治疗研究甚少。

LOH引起的耳鸣可能与睾酮水平的变化对耳鸣代偿系统中神经递质功能、情绪障碍的影响有关。相关研究表明，睾酮可以加快r-氨基丁酸（GABA）转运，增加其生物活性[22]。相关研究发现，由于GABA的减少，会导致听觉通路中枢抑制作用减弱，引起听觉通路中枢神经元的异常兴奋，导致耳鸣的发生[23]。试验组通过提高睾酮水平，推测GABA的生物活性会增高，耳鸣的症状也会改善。睾酮水平增高能够抑制5-HT再摄取，降低5-HT在体内的水平[22]。5-HT参与声音感知、情绪、情感及睡眠清醒周期的调控。当5-HT代谢异常时，人体对声音感知能力下降，导致皮層对低级神经节的抑制也减弱，从而导致耳鸣的发生。另有研究表明，5-HT对听神经元主要起兴奋作用，当人体内5-HT代谢异常水平升高后会导致听神经元异常活跃，进而激活RhoA/Rock信号通路[24]，影响与耳鸣相关的听觉区域，导致耳鸣。由此可见，补充睾酮水平可提高5-HT再摄取的抑制能力，从而达到缓解耳鸣的效果。有研究表明多巴胺能通路可能参与耳鸣的情绪调控[25]。试验组中睾酮水平的升高可能促进体内多巴胺水平的增高，进而改善耳鸣的症状。

本研究应用的睾酮替代治疗药物为十一酸睾酮，为了保证服用该药时可被身体吸收，服药当天需要摄入一定量的脂肪食物以保证睾酮的吸收。对于应用睾酮替代治疗的试验组患者，在治疗前后进行相关指标监测，未发现有明显的不良反应。此外，有研究表明睾酮替代治疗有改善血管功能的效果及延缓血管衰老的作用[26]。本研究试验组患者应用睾酮替代治疗可能通过改善内耳血管功能达到缓解耳鸣的效果。

基于上述机制，考虑到对于慢性耳鸣伴有LOH的患者如行常规耳鸣治疗，LOH症状不能得到改善，进而耳鸣可能也会持续存在，因此本研究用睾酮替代疗法联合银杏叶软胶囊方案治疗后发现可使患者耳鸣获得较好疗效。综上所述，睾酮替代疗法可适当应用于慢性耳鸣伴LOH的患者，为此类患者提供新的诊疗思路。但本研究为临床研究，对耳鸣及其严重程度缺乏精确的诊断，检出率及准确程度有待提高，还需有关睾酮替代治疗对耳鸣疗效的基础研究来阐释其改善耳鸣的作用机制。

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（收稿日期：2021-09-27）44D0082C-7A3D-4E71-8848-4C1D116730DF