3D-pCASL对阿尔茨海默病临床诊断价值的探究

黄传彬 邓克学 刘 畅 吕心怡 汤其强

阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）是一种进行性、不可逆性且认知功能减退的神经退行性疾病，是痴呆最主要的原因［1］。AD 病程长，发病隐匿且病因较多，临床上主要根据患者临床症状、神经量表、脑脊液生物标志物及正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）进行评估，评估较主观、有创且费用较高。目前，对中晚期AD 患者尚无有效的治疗方法［2］，早期临床症状出现之前定量诊断并对症治疗具有重要的意义。三维准连续动脉自旋标记技术（three-dimensional pseudo-continuous arterial spin labeling，3D-pCASL）可无创测定脑血流量（cerebral blood flow，CBF）值，并将其作为诊断AD 的一种生物标志物［3］。本研究分析AD 及MCI 患者与对照组CBF 值的变化，探究CBF 对AD 及MCI患者的临床诊断价值。

方 法

1. 临床资料

临床资料由一名神经内科医师在磁共振扫描前1～2 h，对每位受试者完成详细的病史采集、简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）、 蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）及临床痴呆评定量表（clinical dementia rating scales，CDR）等各项实验室检查，综合评判确定入组。收集2020 年5 月—2021年5 月在本院神经内科门诊或住院接诊，经临床诊断为AD及MCI患者共计53例，AD组21例，MCI组32例，同时招募29 名经临床及神经心理学量表筛查认知正常的志愿者作为对照组（NC组）。纳入标准：年龄40～80 岁；无MR 检查禁忌证；AD 组患者符合美国国立脑老化研究所联合阿尔茨海默病协会诊断标准［4］；MCI 组符合Petersen 标准［5］。排除标准：其他类型的痴呆；既往大脑病变史；长期饮酒史；图像质量差。

2. MR检查方法

采用GE Discovery 750 W 3.0 T 磁共振头颈联合线圈，泡沫垫固定头部，戴隔音耳塞。从顶部头皮至小脑范围，对所有被试者进行图像采集。扫描序列包括常规序列、3D-pCASL 及3DT1WI 序列图像。3DpCASL：TR=4 872 ms，TE=10.7 ms，激励次数3 次，PLD=2 025 ms，FOV=260 mm×260 mm，层 厚=4 mm，扫描时间283 s；3DT1WI：TE=3.2 ms，TR=8.5 ms，矩阵256×256，FOV=256 mm×256 mm，翻转角12°，层厚=1 mm，扫描时间272 s。

3. 图像分析

影像资料由一名磁共振诊断医师进行图像质量评判及脑区定位，剔除质量较差的图像。在aw4.7 工作站Functool 软件上后处理ASL 图像，依据ISMRM 灌注研究组和欧洲ASL 痴呆联盟共识方法［6］将伪彩图覆盖非标记结构像3DT1WI，降低融合图透明度，清晰显示各区域结构，在各脑区最大层面进行坐标定位，测量区域包括双侧海马头（hippocampal head，HH）、海马体（hippocampal body，HB）、海马尾（hippocampal tail，HT）、楔叶（cuneate lobe，CL）、楔前叶（precuneus，PRN）、前扣带回（anterior cingulate gyrus，ACG）、中扣带回（middle cingulate gyrus，MCG）、后扣带回（posterior cingulate gyrus，PCG）、丘脑（thalamus，TH）、额上回（superior frontal gyrus，SFG）、额中回（middle frontal gyrus，MFG）、尾状核（caudate nucleus，CN）、中央前回（precentral gyrus， PRG）、 中 央 后 回（postcentral gyrus，POG）。避开脑沟、脑室、颅骨、动静脉，手工勾画圆形ROI，大小10～15 mm2，测量3 次，取均值记录。

4. 统计学分析

使用SPSS 22.0 软件分析，计量资料以±s表示。临床基本资料采用单因素方差分析。以性别、年龄及受教育程度为协变量，对组间各区域脑CBF 值采用协方差分析，方差不齐时采用Kruskal-Wallis 检验；不同组间比较采用Bonferroni 法。鉴别各组受试者各区域脑CBF 值的诊断效能（AUC 值）应用MedCalc（version 12.7.5）软件进行分析。以年龄及受教育程度为控制变量，对有显著差异各脑区CBF 值与MMSE、MOCA评分进行偏相关分析。

结 果

1. 组间及组内CBF值及诊断效能比较

3 组间性别（χ2=0.970，P=0.616）、年龄（F=2.385，P=0.099） 及 受 教 育 程 度（χ2=2.637，P=0.267） 差异均无统计学意义，MMSE 评分（χ2=48.774，P=0.000）、 MOCA 评 分（F=59.467，P=0.000）及CDR 评分（χ2=70.440，P=0.000）差异有统计学意义（表1）。

表1 一般资料比较

AD、MCI及NC 组（典型病例CBF 图见图1）间对比：除左侧SFG，右侧CN 外，余脑区NC、AD 及MCI组CBF均值逐渐减少（P＜0.05）。两两比较：AD与NC 组：除双侧SFG、TH、CN，右侧PRG、POG，余脑区CBF 值差异均有统计学意义（P＜0.05）；MCI与NC组：右侧HH、HT、ACG，双侧CL、PRN，左侧MFG、PRG、POG 脑区CBF 值差异均有统计学意义（P＜0.05）；AD 与MCI 组各脑区CBF 值差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。对AD与NC组及MCI与NC 组组间有差异的脑区CBF 值分别绘制ROC 曲线（表3及图2），均有较好的诊断效能。

表2 各组不同脑区CBF值比较单位：mL/(100 g·min)

表3 鉴别AD和NC、MCI和NC、AD和MCI组各脑区CBF值ROC曲线分析结果

2. 相关性分析

以年龄及受教育程度为控制变量进行偏相关分析，结果显示：AD 组左侧MFG 的CBF 值与MoCA评分显著正相关（r=0.530，P=0.020）。MCI 组左侧MFG、右侧CL 的CBF 值与MoCA 评分显著正相关（r=0.513、0.375，P=0.004、0.041），左 侧PRN 的CBF 值与MMSE 评分显著正相关（r=0.467，P=0.009）。NC 组左侧HT 的CBF 值与MMSE 评分显著负 相 关（r=-0.428，P=0.026）。 余 各 组 脑 区 与MMSE、MoCA评分无明显相关性（P＞0.05）。

讨 论

AD 发病机制复杂［7］，变化敏感的临床指标较少，寻找进展早期AD 的生物标志物具有重要意义。3D-pCASL 技术的原理是通过标记动脉血液中的质子作为示踪剂获得脑血流灌注图像的方法。与PET 使用18F-脱氧葡萄糖（FDG）、11C-匹兹堡化合物（PiB）及15O-PET 示踪剂显影相比，ASL 无需造影剂，廉价且无辐射，已广泛用于局部脑血流量灌注变化的研究。大量研究发现，ASL可更大程度检出与PET相重叠的区域，且具有相似的图像质量及诊断效能［8］。目前影像学对AD 的定性诊断仍基于目测，虽然共识认为目测法最有用，但某些疾病会引起全脑血流量变化［6］，仍需要找到定量诊断最佳截断值的标准。

目前研究多使用结构像将ASL 配准到标准脑，进行脑区CBF 测量，这可能忽略了灰质萎缩与CBF值是否成比例改变。研究表明，颞下回、楔前叶及顶上叶灌注CBF 值较体积减小更明显，海马、海马旁、尾状核及前颞上回体积较CBF 值减少更明显，经过校正CBF 值才表现出明显差异［9］。也有研究发现额叶、颞叶、顶叶、楔前叶、后扣带回及小脑等脑区CBF 值未经校正较校正后更低［10］。临床上常为未经校正的图像，且很难勾画出软件分析时所分析的整个脑区，需找到与诊断匹配的常规方法。

本研究发现，除右侧CN 外，AD 组及MCI 组各脑区均较对照组CBF 值显著降低（图1），与既往结果一致［1，11］。多个脑区CBF值从MCI到AD阶段均出现灌注不足，表示疾病可能是一个进行性的过程，从而导致大脑功能紊乱，出现认知功能障碍。有研究发现，MCI患者双侧额叶较对照组表现为高灌注，无认知功能受损AD 患者较MCI 患者颞下回表现为高灌注［12］，本研究未发现相对应区域高灌注表现。这可能是病变早期出现代偿性的高灌注，中晚期代偿不足出现低灌注表现。本研究AD 及MCI患者大多有认知功能受损，可能已经出现代偿不足表现。

AD 及MCI 患者左侧MFG、MCI 患者左侧PRN、右侧CL 与MOCA 评分显著正相关，与报道的AD 及MCI 患者海马CBF 值与MOCA 评分及MCI 患者丘脑与MMSE 评分显著正相关结果不一致［11］。可能由于本研究将海马分为头、体、尾三部分研究，也可能由于本研究所控制的变量不同所致，AD 及MCI 患者病因及病程复杂等多种因素有关，有待进一步研究。

本研究的局限性：本研究脑区选择与先前研究有所不同，ROI采用手工勾画，存在有些脑区不在同一层面，仅选择最大层面勾画，可能存在偏差；未进行多组PLD 时间对比；样本量小且为单中心横向研究，且未与其他引起脑血流变化的疾病对比研究，需多中心、扩大样本、与其他疾病鉴别诊断，并进一步纵向研究。