肾嫌色细胞癌的临床特征及预后因素分析

刘子颉 夏 斌 张 阳 丁立 王军起 葛 鹏

肾嫌色细胞癌(chromophobe renal cell carcinoma, CHRCC)为肾细胞癌的一个特殊亚型，来源于肾集合小管和远曲小管，在1985年由Thoenes等报道，占肾细胞癌的5%～10%[1～5]。研究证实CHRCC恶性程度较低，预后优于其他类型肾细胞癌，但仍有5%～10%的患者会出现肿瘤进展或远处转移[1]。本研究旨在分析肾嫌色细胞癌患者的临床资料、影像学及病理学特征，探讨影响其预后的危险因素。

对象与方法

1. 一般资料：回顾性收集2008年1月～2021年2月于徐州医科大学附属医院因肾嫌色细胞癌行手术治疗患者的临床资料。纳入标准：①患者行手术治疗；②术后病理为嫌色细胞癌；③临床病理、随访等资料完整。肾癌临床和病理分期参照第8版美国癌症分期联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)标准[6]。本研究经徐州医科大学附属医院医学伦理学委员会批准(伦理审批号：XYFY2019-KL032-01)。

2.术后随访：通常术后前两年每3个月进行1次随访，第3年每6个月进行1次随访，而后每1年随访1次，末次随访时间为2021年5月31日。随访内容包括彩超、CT、肾功能等。观察终点事件为全因死亡，即各种原因引发的死亡。总生存(overall survival，OS)定义为患者手术日期至全因死亡日期或末次随访日期。

结 果

1.临床资料:本研究共纳入患者71例(表1)，其中男性31例(43.7%)，女性40例(56.3%)，患者中位年龄52(23～78)岁。临床症状表现为肉眼血尿5例，腰痛7例，肉眼血尿伴腰痛3例，59例偶然发现均无明显症状。除1例(1.4%)为双侧肾肿瘤外(均为肾嫌色细胞癌)，其余70例均为单侧肿瘤，右侧相对较多，为41例(57.7%)。AJCC临床分期，Ⅰ期占比最高为47例(66.2%)，Ⅱ期、Ⅲ期分别为17例(22.9%)、6例(8.5%)，仅有1例(1.4%)存在术前淋巴结和远处转移。采用根治性切除术的患者较多，共54例(76.1%)。术后有16例(22.5%)患者行白细胞介素/干扰素辅助治疗。71例患者均手术顺利，围术期未发生严重并发症。

表1 71例嫌色细胞癌患者临床资料[n(%),M(min,max)]

71例患者术前均行肾脏CT检查，肿瘤最大直径为1.6～13.4cm，多单发，仅1例(1.4%)为双侧肾嫌色细胞癌。CHRCC与正常肾组织比较，增强CT皮质期多表现等或稍高密度影，强化较均匀(图1A)，髓质期强化稍减低(图1B)，中央瘢痕、出血、钙化或液化坏死少见。共8例(11.3%)可见高密度钙化灶，2例(2.8%)出现液化坏死，伴组织出血仅1例(1.4%)。另有10例(14.1%)行双肾MRI检查，肿瘤多表现为类圆形等T1、短T2信号影，信号欠均匀，增强后动脉期明显强化(图1C)，延迟期强化减低(图1D)。

图1 肾嫌色细胞癌患者的CT及MRI表现A.增强CT皮质期；B.增强CT髓质期；C.增强MRI动脉期；D.增强MRI延迟期

病理检查肿瘤大体呈灰红、灰白肿块(图2 A)，切面以灰红、灰黄为主，少数呈灰白、多彩色，质软。镜下肿瘤细胞多为淡染小圆形嗜酸细胞和多角形嫌色细胞，呈巢状或腺泡状分布，胞质空亮半透明，可见核周空晕，核仁少见、模糊。局部组织钙化(图2B)和出血均4例(5.6%)，6例(8.5%)可见液化坏死(图2C)，3例(4.2%)伴囊性变(图2D)，仅1例(1.4%)出现中央瘢痕。35例患者进一步行免疫组织化学染色，结果显示，CK7和EMA阳性率较高，均为82.9%，ki-67(+)、CD117(+)和CD10(+)分别为27例(77.1%)、20例(57.1%)和16例(45.7%)，而Vimentin(-)检出率则最高，为85.7%。

图2 肾嫌色细胞癌大体表现及镜下病理切片HE染色(×10)A.大体表现；B.钙化；C.坏死；D.囊性变

2.生存分析:71例肾嫌色细胞癌患者，截至末次随访，死亡5例(7.0%)，中位随访时间48个月。患者1年、5年、10年总生存率分别为98.5%、96.8%、73.0%(图3A)，年龄<60岁的患者术后长期生存率较高(图3B)，而AJCC分期为Ⅲ～Ⅳ期的患者预后明显较差(图3C)。Log-rank检验显示，年龄≥60岁与年龄<60岁、AJCC分期Ⅰ～Ⅱ期与Ⅲ～Ⅳ期患者的累积生存率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。

图3 71例肾嫌色细胞癌患者生存曲线A.总生存率；B.年龄分组生存率；C.AJCC分组生存率

年龄≥60岁(P=0.026)和AJCC分期(P=0.025)为肾嫌色细胞癌患者术后总生存的影响因素(表2)。考虑到肿瘤分期(PT)、淋巴结和远处转移与AJCC分期存在共线性，淋巴结和远处转移仅有1例，且AJCC病理分期是一个综合性指标，更能反映患者预后，故未将前两者纳入单因素分析。

表2 单因素分析结果

单因素结果显示白蛋白(albumin, ALB)P>0.10，但考虑到ALB在临床应用中可体现患者的营养情况和机体的消耗状态，且有研究者提出其与癌症患者的预后相关。故将年龄、ALB、ALP和AJCC分期4个变量代入COX多因素分析，通过逐步回归法(stepwise regression)检测，结果表明，年龄≥60岁(HR=15.592，P=0.036)和AJCC分期(HR=23.127，P=0.014)是影响肾嫌色细胞癌患者总生存的独立预后因素，详见表3。

表3 多因素分析结果

讨 论

肾嫌色细胞癌的男女发生率大致相同，发病高峰年龄在60岁左右[7]。Daugherty等[8]研究发现，年轻女性(≤40岁)患非透明肾细胞癌的最常见亚型为CHRCC，这可能由于绝经前女性激素的作用对CHRCC发生率有影响。本研究71例患者男女性别比1∶1.29，中位发病年龄为52岁，与既往研究一致。

血红蛋白参考值：女性113～172g/L，男性130～175g/L肾嫌色细胞癌的临床表现不明显，大多数患者经体检偶然发现，少数表现为肉眼或镜下血尿、腰部疼痛等，肿瘤平均直径为6～8cm[9,10]。术前影像学检查不仅可做出定位诊断，对定性诊断亦有较大的帮助。邓波等[11]研究表明CT平扫时CHRCC少有中央瘢痕、出血、钙化或坏死组织出现，与正常肾组织比较，多为等或稍高密度，强化较均匀。鲍远照等[12]则通过对比CHRCC和肾嗜酸细胞腺瘤(renal oncocytoma，RO)的CT表现，发现RO 在髓质期和实质期的CT强化峰值均稍高于CHRCC，但两者其他影像学特征存在较多重叠。

因此，尽管影像学对于肾嫌色细胞癌的诊断具有重要作用，但病理仍是诊断的“金标准”，大体表现为圆形或类圆形的实性肿块，可见假包膜，切面呈灰白色或浅棕色，质均匀，出血、坏死、钙化或中央疤痕等较少见[13]。镜下肿瘤细胞多为体积较大的淡染小圆形嗜酸细胞和多角形嫌色细胞，排列呈腺泡状或巢状，细胞壁较厚，胞质空亮半透明，呈网状，细胞核皱缩，核仁不显著，可见异型核。Hale 胶体铁染色弥漫性强阳性是其特征性表现[14]。李毅等[15]研究发现，CHRCC的免疫组化常表现为：CK7(+)、EMA(+)、CD10(+)、Vimentin (-)和S-100(-)，与本研究得到的结论类似。近年来，细胞遗传学研究已证实肾嫌色细胞癌的发生、发展和染色体的异常密切相关，其独特性表现是1、2、3p、6、10、13、17p、17q21号染色体多处缺失，其中1和2号染色体的联合缺失被认为是CHRCC所特有，这亦有助于CHRCC的鉴别及诊断[16,17]。

肾嫌色细胞癌生长缓慢，倾向于局限性生长，周围组织浸润或远处转移少见[18]。Amin等[19]研究发现，嫌色细胞癌与透明细胞癌比较具有更好的预后，与乳头状癌比较具有稍好或相似的生存率。肾嫌色细胞癌患者的5年、10年OS分别为78%～100%、80%～90%，这与本研究结果基本一致。对于局限性肾癌，手术是治疗的首选。本研究71例患者中，59 例选择腹腔镜手术，结果表明选择开放或腹腔镜手术比较，差异无统计学意义(P=0.221)。

晚期无法行手术治疗的CHRCC患者，其全身系统治疗方案的选择，目前尚无统一标准[20]。临床上常用的靶向药物有舒尼替尼、索拉菲尼、卡博替尼、依维莫司等，研究表明上述药物的客观缓解率仅为3.45%～33.30%，术后患者总生存期约8.5～31.5个月，效果欠佳[21,22]。Malaguarner等[23]研究显示，白介素可作为晚期非透明细胞肾癌患者术前新辅助治疗和术后辅助治疗，6%～30%部分或全部缓解，然而，本研究结果未提示肾嫌色细胞癌患者可从中获益。近年来随着医疗的发展，多种程序性死亡受体1(PD-1)、程序性死亡受体-配体1(PD-L1)抑制剂也应用于肾嫌色细胞癌的治疗，如伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗等。McDemott等[24]研究发现，派姆单抗对于CHRCC仅9.5%客观缓解率，而前两种抑制剂均无效，但由于其所纳入的样本量较少，且均为单一用药，PD-1、PD-L1联合靶向药物治疗晚期CHRCC的疗效，仍需研究验证。

影响肾嫌色细胞癌患者预后的因素很多，如T分期、肿瘤最大直径、肿瘤分级、是否侵犯集合系统等[25]。近年来，也有研究提出基于实验室检验指标的预后因素，如乳酸脱氢酶(LDH)、碱性磷酸酶(ALP)、纤维蛋白原(FIB)、淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)等[26]。2015年一项Meta分析结果显示，术前合并高血压或糖尿病的CHRCC患者，预后会更差[27]。2020年，鞠东恩等[28]回顾性分析SEER数据库中1729例非西班牙裔白人CHRCC患者的预后情况，提出了一个包含年龄、肿瘤直径、婚姻状况、T分期、病理分级等5个指标组成的术后生存模型(Nomogram)，用于预测CHRCC患者的长期生存率。本研究显示，年龄(P=0.036)及AJCC(P=0.014)为肾嫌色细胞癌患者预后的独立危险因素。

此外，本研究存在一些不足：(1)本研究为单中心的回顾性研究，存在回忆偏倚、无应答偏倚等系统误差，对结果会产生一定影响。(2)由于肾嫌色细胞癌发生率低及预后较好等特点，实际所能纳入样本相对较少，并且发生结局事件不多，致使统计效能不高。

综上所述，肾嫌色细胞癌是一种少见的低度恶性肾细胞癌类型，临床症状不明显，可表现为血尿、腰痛。CT平扫较正常肾组织多为等或稍高密度，强化较均匀，少见中央瘢痕、出血、钙化或坏死组织。病理是诊断的“金标准”，免疫组化常表现为CK7(+)、EMA(+)、Vimentin(-)，较少发生复发和转移，首选手术治疗，预后良好，年龄(≥60岁)和AJCC临床分期是影响其预后的独立危险因素。