急性脑梗死病人血清CysC、Hcy水平与静脉溶栓后出血转化的关系

王焱浩，张学艳，苑聪聪，田晓甲，刘 嫚，刘福兴

急性脑梗死是由于脑血供突然中断引起的脑组织坏死，是中老年人的多发病，具有发病率高、死亡率高、致残率高、预后差等特点，严重威胁中老年人健康[1]。静脉溶栓快捷、简易方便、用时短且创伤小，对急性脑梗死病人及时进行静脉溶栓治疗对脑血流灌注的恢复有重要意义[2]。然而静脉溶栓也存在着一定的风险，其可能造成病人出现溶栓后出血转化，进而加重脑组织坏死[3]。了解与急性脑梗死静脉溶栓后出血转化的有关因素十分重要。胱抑素C(cystatin C，CysC)属于血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族，与心脑血管系统疾病的发生发展有关[4]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是体内蛋氨酸循环脱甲基后的衍生物，是一种含硫的非必需氨基酸，血清Hcy升高会增加脑血管病发生的风险[5]。目前，多项研究表明，血清CysC、Hcy水平与急性脑梗死病人发生发展及转归有关[6-7]，然而其在急性脑梗死病人静脉溶栓后出血转化中的作用报道较少。本研究检测急性脑梗死静脉溶栓病人血清CysC、Hcy水平，分析血清CysC、Hcy水平与急性脑梗死病人静脉溶栓后出血转化的关系，为急性脑梗死病人静脉溶栓治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年3月—2020年5月在我院就诊并行静脉溶栓治疗的164例急性脑梗死病人为研究对象，其中男91例，女73例，年龄47～78(65.48±6.19)岁。出血转化诊断标准：脑梗死后首次头颅CT未发现出血，复查头颅CT或磁共振成像(MRI)时发现颅内出血[8]。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准 ①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》的诊断标准[9]；②经CT、MRI确诊为急性脑梗死病人；③在本院进行阿替普酶静脉溶栓治疗；④为首次发病，并于发病后4.5 h内到医院就诊。

1.3 排除标准 ①凝血功能异常；②颅内出血、癫痫等神经性系统疾病；③患有自身免疫性疾病；④肝肾功能不全；⑤合并恶性肿瘤；⑥近3个月内服用过免疫抑制剂等影响血清CysC、Hcy代谢的药物。

1.4 方法

1.4.1 神经功能缺损程度评价 由2名资深神经内科医生采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评价病人神经功能缺损程度。

1.4.2 血清CysC、Hcy检测 病人入院当日抽取肘部静脉血3 mL于离心管中，4 ℃下3 000 r/min离心10 min，转移上清到新离心管中，及时送检。采用全自动生化分析仪检测病人血清CysC、Hcy水平，CysC采用免疫透射比浊法，Hcy采用循环酶法。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较 根据静脉溶栓后24 h是否发生颅内出血转化分为出血组(36例)与未出血组(128例)。两组性别、年龄比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与未出血组比较，出血组年龄、性别、收缩压、舒张压、发病至就诊时间差异无统计学意义(P>0.05)，NIHSS评分明显升高(P<0.05)。详见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组静脉溶栓前血清CysC、Hcy水平比较 与未出血组比较，出血组血清CysC、Hcy水平均明显升高(P<0.05)。详见表2。

表2 两组静脉溶栓前血清CysC、Hcy水平比较(±s)

2.3 急性脑梗死病人血清CysC与Hcy水平的相关性 急性脑梗死病人血清CysC与Hcy水平呈正相关(r=0.598，P<0.05)。详见图1。

2.4 急性脑梗死病人血清CysC、Hcy水平与NIHSS评分的相关性 急性脑梗死病人血清CysC、Hcy水平与NIHSS评分呈正相关(r=0.629，P<0.05；r=0.666，P<0.05)。详见图2、图3。

图2 急性脑梗死病人血清CysC水平与NIHSS评分的相关性

2.5 Logistic回归分析急性脑梗死病人静脉溶栓后出血转化的危险因素 将急性脑梗死病人溶栓后是否发生出血作为因变量，以病人NIHSS评分、血清CysC、Hcy水平作为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，NIHSS评分及血清CysC、Hcy水平是急性脑梗死病人溶栓后出血转化的危险因素。详见表3。

表3 急性脑梗死病人静脉溶栓后出血转化的危险因素分析

2.6 血清CysC、Hcy水平对急性脑梗死病人静脉溶栓后出血转化的诊断价值 ROC曲线分析结果显示，血清CysC、Hcy诊断急性脑梗死静脉溶栓后出血的曲线下面积(AUC)分别为0.832，0.813，敏感度分别为69.4%、72.2%，特异度分别为84.4%、81.3%，最佳截断值分别为1.33 mg/L、13.99 μmol/L。详见表4、图4。

表4 血清CysC、Hcy水平对急性脑梗死病人静脉溶栓后出血转化的诊断价值

图4 血清CysC、Hcy水平对急性脑梗死病人静脉溶栓后出血转化诊断价值的ROC曲线

3 讨 论

出血转化是静脉溶栓最常见的并发症之一，影响溶栓治疗的有效性，是急性脑梗死静脉溶栓病人死亡的主要原因。NIHSS评分越高，表示急性脑梗死病人脑梗死面积越大，脑梗死面积越大，主干基膜受损越严重，而静脉溶栓治疗时，主干血管再通导致大量血液渗透到受损基膜中，从而促进血肿的形成[10]，进一步引起脑损伤的发生。本研究结果显示，出血组病人NIHSS评分明显高于未出血组，且是静脉溶栓出血转化的危险因素，与刘勇林等[11]研究结果一致，提示NIHSS评分可能是判断急性脑梗死病人能否进行溶栓的因素之一。

CysC在几乎所有有核细胞中均存在表达，其可以通过抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性，进而保护细胞免受水解，维持细胞内环境稳定。CysC水平与心血管疾病的发生、发展及转归有关，赵曼等[12]研究表明，急性脑梗死病人血清CysC水平明显高于健康者，且与脑梗死的发生有关。毛少明等[7]研究表明，CysC水平与急性脑梗死病人脑梗死面积有关。本研究结果显示，急性脑梗死静脉溶栓后出血病人CysC水平明显高于未发生出血急性脑梗死病人，且CysC水平与病人NIHSS评分有关，提示CysC水平可能与急性脑梗死溶栓后出血转化有一定的关系，但具体机制有待进一步研究。Yang等[13]研究表明，急性脑梗死病人CysC水平明显高于健康人，且Logistic回归分析结果显示，CysC是急性脑梗死发生的独立危险因素。本研究ROC曲线分析结果显示，血清CysC诊断急性脑梗死静脉溶栓后出血的AUC为0.832，敏感度为69.4%，特异度为84.4%。Logistic回归分析结果显示，血清CysC是急性脑梗死病人静脉溶栓后出血的危险因素，提示血清CysC水平可为病人能否进行静脉溶栓提供一定的依据，从而尽量避免静脉溶栓出血转化的发生。

Hcy是人体中含硫氨基酸产生的重要中间代谢产物，被认为是内皮损伤标志物，Hcy水平升高能够增加氧化应激，减少血管舒张，刺激血管平滑肌细胞的增殖，继而改变血管壁弹性，从而引起心血管疾病的发生[14]。Hcy水平与脑卒中的发生有关，研究表明，Hcy水平降低3 μmol/L，脑卒中发生率降低24%，然而其水平升高5 μmol/L，脑卒中发生率可升高50%[5]。Cong等[6]研究表明，血清Hcy水平升高的急性脑梗死病人NIHSS评分明显高于低Hcy水平的急性脑梗死病人，且高Hcy水平可能与急性脑梗死病人静脉溶栓治疗的临床效果差有关。Zhou等[15]研究表明，血清较高的Hcy水平与血肿体积的增加有关。本研究结果显示，与未出血组比较，出血组血清Hcy水平明显升高，且血清Hcy水平与病人NIHSS评分呈正相关，原因可能是Hcy水平升高导致内皮细胞损伤，从而促进血管平滑肌增殖及血小板聚集[16]，导致脑梗死面积增大。本研究ROC曲线分析结果显示，血清Hcy水平诊断急性脑梗死静脉溶栓后出血转化的AUC为0.813，且具有较高的敏感度和特异度。Logistic回归分析显示，Hcy水平是急性脑梗死病人静脉溶栓后发生出血转化的危险因素。CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员，其可抑制Hcy的降解，增加血清Hcy水平[17]。Fu等[18]研究表明随着动脉粥样硬化病人血清Hcy水平的升高，CysC水平逐渐升高，Hcy水平与CysC水平呈正相关。本研究结果显示，急性脑梗死病人Hcy水平与CysC水平呈正相关，提示血清Hcy、CysC水平可为急性脑梗死病人能否进行静脉溶栓提供参考依据。

综上所述，血清CysC、Hcy水平可能与急性脑梗死病人静脉溶栓后出血转化有关，急性脑梗死病人静脉溶栓前，通过检测血清CysC、Hcy水平判断能否对急性脑梗死病人进行静脉溶栓，从而避免溶栓后出血转化。然而由于本研究选取样本量较小，结果可能具有一定的局限性，后续应扩大样本量进一步分析血清CysC、Hcy水平与急性脑梗死病人静脉溶栓出血转化之间的关系。