1型糖尿病患者胰岛自身抗体与甲状腺抗体的相关性分析

赵雅冬，陈敏 ，刘海霞，程丽霞

1 潍坊医学院，山东潍坊 261000；2 潍坊市疾病预防控制中心慢病科；3 潍坊市人民医院内分泌科

糖尿病与甲状腺疾病是内分泌系统中两大主要疾病，尤其是1型糖尿病（T1DM），一旦发病需终身治疗，且极易同时伴发其他疾病，降低了患者生活质量。研究显示，T1DM儿童患其他自身免疫性疾病的风险更高，尤其是自身免疫性甲状腺疾病（AITD）［1］。另有报道，35.4%T1DM患者合并AITD，其中89.7%AITD患者同时存在甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TGAb）水平异常［2］。T1DM 与AITD 均属于器官特异性自身免疫疾病，当合并两种以上自身免疫器官受损时，称为自身免疫性多内分泌腺综合征（APS），AITD 和T1DM 关联通常被称为APSⅡ型［3］。越来越多研究发现，T1DM与AITD有很多共同的遗传基础，这在一定程度上提示了APSⅡ型的发病原因，但其相关机制并未阐明。本研究拟通过分析T1DM 患者胰岛自身抗体与甲状腺抗体的相关性，寻求患者胰岛自身抗体与甲状腺抗体的异常规律，以便为临床诊疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2020 年 1 月-2021 年 7 月潍坊市人民医院内分泌科收治的T1DM患者55例（观察组），男30例、女25例，年龄3.4～75（29.6± 3.5）岁，病程0.5～12.0（6.6±2.4）个月。纳入标准：①符合WHO 2020年最新T1DM诊断分型标准［4］；②反复出现酮症或酮症酸中毒；③口服葡萄糖耐量试验和胰岛素释放试验提示胰岛功能不良。同时，观察组排除继发性糖尿病、妊娠糖尿病及类风湿、肿瘤等自身免疫性相关疾病患者。另选取同期于潍坊市人民医院体检健康人群60 例为对照组，男28 例、女32 例，年龄12～65（32.5 ± 1.2）岁；均排除糖尿病家族史、其他自身免疫性疾病史以及有心脑血管疾病、其他慢性病病史者。两组性别、年龄比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。本研究经潍坊市人民医院伦理委员会批准（2022 伦审批第010 号），患者或其家属对疾病各项检查及治疗均知情同意。

1.2 检测方法 两组禁食10 h以上，于次日清晨抽取空腹静脉血5 mL。胰岛细胞抗体（ICA）检测采用化学发光免疫分析法，胰岛素抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）检测采用化学发光法，试剂盒购于深圳市新产业生物医学工程股份有限公司。甲状腺功能指标FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb 检测采用化学发光免疫夹心分析法，试剂盒购于上海蓝怡科技有限公司。

1.3 甲状腺功能异常判定 根据甲状腺功能异常诊断标准［5-7］进行如下判定。临床甲亢：有甲亢表 现 ，TSH＜0.27 mU/L，FT4＞22 pmol/L 或 FT3＞6.8 pmol/L；亚临床甲亢：无临床甲亢症状，TSH＜0.27 mU/L，FT4、FT3在正常范围；临床甲减：有甲减表现，TSH＞4.2 mU/L，FT4＜12 pmol/L或FT3＜3.1 pmol/L；亚临床甲减：无临床甲减症状，TSH＞4.2 mU/L，FT3 3.1～6.8 pmol/L、FT4 12～22 pmol/L在正常范围。

1.4 自身抗体阳性、阴性的判定 胰岛自身抗体正常参考值为ICA 0～29.79 U/mL，IAA 0～20 IU/mL，GADA 1～17 IU/mL。甲状腺自身抗体正常参考值为TPOAb 1～16 IU/mL，TGAb 5～100 IU/mL。超出正常值认定为阳性（+），未超出正常值认定为阴性（-）。

1.5 统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件。计数资料以例数或百分比表示，组间比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组甲状腺功能异常情况 观察组亚临床甲减发生率、总体甲状腺功能异常发生率高于对照组（P均＜0.05）。见表1。

表1 两组甲状腺功能异常情况［例（%）］

2.2 两组胰岛自身抗体阳性率比较 两组血清IAA、GADA阳性率及任一抗体阳性率比较有统计学差异（P均＜0.05）。见表2。

表2 两组ICA、IAA和GADA阳性率比较［例（%）］

2.3 两组甲状腺自身抗体阳性率比较 观察组血清中甲状腺自身抗体TGAb、TPOAb 阳性率及任一抗体阳性率均高于对照组（P均＜0.05）。见表3。

表3 两组甲状腺自身抗体阳性率比较［例（%）］

2.4 T1DM 胰岛自身抗体异常与甲状腺自身抗体异常的相关性 T1DM 中，IAA 阳性与 AA 阴性患者比较，GADA 阳性与 GADA 阴性患者比较，TGAb、TPOAb阳性率差异均有统计学意义（P均＜0.05），显示胰岛自身抗体IAA、GADA 阳性患者更容易并发甲状腺自身抗体异常。见表4。

表4 T1DM胰岛自身抗体异常与甲状腺自身抗体异常的关系（例）

3 讨论

T1DM 是一种胰岛β 细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏的自身免疫性疾病，目前认为胰岛自身抗体与T1DM 的发生、发展密切相关。新发病的T1DM 患者胰岛自身抗体阳性率可达80%～90%，自身抗体联合检测能提高诊断T1DM 的阳性率［8］，其中较重要的抗体为ICA、IAA 和GADA。ICA 为特异性抗体，通常存在于T1DM 的早期病程中，可对胰岛细胞胞质成分产生细胞毒效应，存在时间短，其阳性率随病程的进展逐渐降低。GADA 是T1DM 患者血清中可检测到出现最早的自身抗体，其浓度水平与胰岛β细胞的受损程度密切相关［9］，是检测T1DM 时使用最广泛的标志物，其浓度与病程进展呈正相关。IAA 是评价胰岛细胞自身免疫功能的敏感性指标，在新发T1DM 中阳性率高达50%［10］。我们对比了T1DM 患者与体检健康人群血清胰岛自身抗体水平，结果显示T1DM 患者血清中IAA、GADA 抗体阳性率显著高于健康人群，这与相关研究一致［11］；而两组间ICA 阳性率比较无统计学差异，这可能与本次纳入患者病程较长有关。

AITD 也是临床上常见的器官特异性自身免疫性疾病，以甲状腺组织淋巴细胞浸润和甲状腺自身抗体（TGAb 和 TPOAb）的产生为特征［12］。AITD 和T1DM 经常发生在同一个体或家系中，可以推测两者具有相同的遗传易感基因，同时暗示着免疫发病机理的共享途径。并且当AITD 和T1DM 伴发时，通常会相互作用、相互影响。本研究结果显示，观察组患者甲状腺功能异常的发生率高于对照组，这与既往报道一致［13］。当 AITD 与 T1DM 关联可被诊断为APSⅡ型，这在临床中并不少见。T1DM 患者年幼发病，若合并甲状腺功能减退，表现较为隐匿，严重者可引起骨髓抑制、神经系统发育障碍以及智力低下。若合并甲状腺功能亢进则会增加心血管疾病与骨质疏松的患病风险。相关研究表明，即使初查时甲状腺功能正常，但约1/3 T1DM 患者会发展为甲状腺功能异常［14］，因此对T1DM 患者进行甲状腺自身抗体的筛查是十分必要的。

研究显示，T1DM 患儿甲状腺自身抗体阳性率可达5%～22%，成人可达15%～30%［15］。本研究中T1DM 患者血清中甲状腺自身抗体TGAb、TPOAb 检出率均高于对照组，这与上述研究相一致。同时我们更进一步分析T1DM 患者胰岛自身抗体与甲状腺抗体间的异常规律，结果显示IAA、GADA 阳性患者TGAb、TPOAb 阳性率高于相应阴性患者，提示IAA、GADA 阳性的T1DM 患者更容易伴发甲状腺疾病。尤其是GADA 阳性与阴性患者比较TGAb、TPOAb阳性率差异更明显，这可能与GADA 相应抗原——谷氨酸脱羧酶抗原表达位置有关；该抗原在甲状腺滤泡细胞上表达，因此GADA 阳性提示伴发AITD 的风险增高。

综上所述，T1DM 患者发生甲状腺自身抗体阳性的概率较健康人群高，且GADA 阳性者自身免疫性甲状腺疾病的发病风险更高，GADA可能是T1DM和AITD 共同的免疫相关标记物。因此，对于T1DM患者，特别是胰岛细胞自身抗体阳性患者，应常规筛查甲状腺自身抗体，可疑患者应长期随访，这对APSⅡ型的早期诊断与干预治疗有重要意义。