卡瑞利珠单抗联合放疗及TC化疗方案治疗晚期宫颈癌患者的疗效评价

黄好亮

(郑州大学附属洛阳中心医院 妇科，河南 洛阳 471000)

宫颈癌是生殖道常见恶性肿瘤，发病率逐年升高且呈年轻化趋势，每年全球约52万人被确诊为宫颈癌，以疼痛﹑阴道流血﹑排液为早期主要症状，随着病情持续发展，易出现直肠﹑膀胱等器官压迫症状，导致贫血﹑下肢肿痛及尿毒症发生，严重危害女性生命健康，且晚期预后效果不佳。目前治疗晚期宫颈癌主要采取放疗和TC化疗方案治疗，但生存率约为50%；紫杉醇属于抗微管化疗药物，可导致肿瘤细胞功能发生障碍，从而杀灭癌细胞，进而提升治疗效果；卡铂可通过抑制肿瘤细胞DNA复制及表达，阻碍肿瘤细胞生长发育，但用于晚期宫颈癌患者5年生存率仅为5%。近年来，研究发现PD-1可表达于多种淋巴组织﹑恶性肿瘤细胞﹑实体器官，其PD-1抑制剂可应用于癌症，作为抗肿瘤药物安全有效。卡瑞利珠单抗是多靶点单克隆抗体，可有效抑制PD-1通路，阻碍其信号传导，达到抗肿瘤效果，但其在晚期宫颈癌中应用尚未可知。本研究将卡瑞利珠单抗﹑放疗及TC化疗方案联合应用于晚期宫颈癌患者，分析其对疾病治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经本院伦理委员会审核批准，选取本院2019年1月至2020年5月诊治的120例晚期宫颈癌患者，根据随机数字表法分两组，各60例。对照组年龄42～54岁，平均年龄(47.78±2.68)岁；临床分期：IIIb期44例，IV期16例。研究组年龄43～55岁，平均年龄(48.74±2.86)岁；临床分期：IIIb期47例，IV期13例。两组一般资料年龄﹑临床分期比较，差异无统计学意义(＞0.05)。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：(1)均经病理证实为晚期宫颈癌；(2)自愿参加本次研究，并签署知情同意书；(3)意识清晰，沟通交流能力正常，依从性好。

排除标准：(1)哺乳期﹑妊娠期；(2)合并严重心﹑肝﹑肾功能异常。

1.3 治疗方法

两组均给予降低疼痛﹑保护肝脏﹑控制呕吐﹑抗感染等常规治疗。对照组采用放疗+紫杉醇(吉斯美(武汉)制药有限公司，批准文号H20058368)+卡铂(齐鲁制药有限公司，批准文号H20020181)治疗，放疗采用盆腔三维适形(美国 Varian公司 Varian2300C/D医用直线加速器)放疗+腔内后装(HM-HDR 型后装治疗机﹑KXO-50N模拟定位机)治疗，采用6 MV X盆腔三维适形放疗，每次剂量180 cGy/次，5次/周，总放射剂量4 500 cGy，计划靶区为临床靶区外放8 mm；第4周，腔内后装采用Ir放射源进行腔内后装治疗，每次剂量600 cGy/次，总剂量3 000 cGy，放疗需在8周内结束：化疗方案：化疗前30 min，注射苯海拉明(贵州光正制药有限责任公司，批准文号H52020826)40 mg；紫杉醇，每次剂量135 mg/m，静脉滴注，d1；卡铂每次剂量80 mg/m，静脉滴注，d2。3周为1化疗周期。

研究组在对照组基础上加用卡瑞利珠单抗(苏州盛迪亚生物医药有限公司，批准文号S20190027)治疗，100 mL生理盐水+200 mg卡瑞利珠单抗，静脉滴注，滴注完30 min后再进行化疗。3周为1个化疗周期。

两组均治疗3个周期。

1.4 观察指标

(1)对比两组治疗有效率，疗效评估标准：完全缓解(CR)为靶病灶完全消失，持续时间＞4周；部分缓解(PR)为靶病灶体积减小≥50%；病情稳定(SD)为靶病灶体积减小＜50%或靶病灶体积增大＜25%；疾病进展(PD)为出现新病灶或靶病灶体积增加＞25%。CR﹑PR计入治疗有效率；(2)治疗前后抽取两组晨起空腹静脉血5 mL，2 500 r/min离心取血清，以电化学发光法测定糖链抗原19-9(CA19-9)﹑糖链抗原125(CA125)﹑恶性肿瘤特异生长因子(TSGF)，酶联免疫吸附法(ELISA)检测鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)；(3)治疗前后抽取两组晨起空腹静脉血4 mL，3 000 r/min离心取血清，采用ELISA法检测成熟CD3T(淋巴细胞)﹑CD4(诱导性T细胞)﹑CD8(抑制性T细胞)，计算CD4/CD8比值；(4)治疗过程中统计两组毒副反应，包括骨髓抑制﹑呕吐恶心﹑胃肠道反应﹑放射性肺炎；(5)采取生命质量核心30问卷调查表(EORTCQLQ-C30)评估比较两组治疗前后生存质量，包括躯体﹑角色﹑认知﹑情绪及社会功能等5个维度，评分越低则表现为生存质量越差。

1.5 统计学分析

2 结 果

2.1 两组治疗效果比较

研究组治疗有效率76.67%高于对照组58.33%表示，差异有统计学意义(＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗效果比较[n(%)]

2.2 两组CA125、CA19-9、TSGF、SCC-Ag指标比较

治 疗 前，两 组CA125﹑CA19-9﹑TSGF﹑SCCAg指标差异无统计学意义(＞0.05)。治疗后，两组CA125﹑CA19-9﹑TSGF﹑SCC-Ag指标研究组低于对照组(＜0.05)。见表2。

表2 两组CA125、CA19-9、TSGF、SCC-Ag指标比较(± s )

2.3 两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较

治疗前，两组CD3﹑CD4﹑CD8﹑CD4/CD8水平比较差异无统计学意义(＞0.05)。治疗后，CD4/CD8比值组间比较差异无统计学意义(＞0.05)；治疗后，研究组CD3﹑CD4水平高于对照组，CD8水平低于对照组(＜0.05)。见表3。

表3 两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较(± s )单位：%

2.4 毒副反应

治疗过程中，观察出现3例骨髓抑制，6例呕吐恶心，6例胃肠道反应，7例放射性肺炎，毒副反应发生率为36.67%(22/60)；对照组出现7例骨髓抑制，7例呕吐恶心，8例胃肠道反应，9例放射性肺炎，毒副反应发生率为51.67%(31/60)。两组毒副反应发生率比较差异无统计学意义(χ=2.737，=0.098)。

2.5 两组生存质量评分比较

治疗前，两组躯体﹑角色﹑认知﹑情绪及社会功能分数比较差异无统计学意义(＞0.05)。治疗后，研究组躯体﹑角色﹑认知﹑情绪及社会功能分数均高于对照组(＜0.05)。见表4。

表4 两组生存质量评分比较(± s )单位：分

3 讨 论

宫颈癌是女性常见恶性肿瘤，机制尚未明确，常见于女性50～60岁，发病率占全球30%，与未育﹑不孕﹑早育及年龄等因素有关，单纯化疗治疗能抑制肿瘤进展，但也加大并发症发生风险，且宫颈癌对多数化疗药物敏感性低于15%，晚期患者肿瘤细胞易发生转移和侵袭，治疗效果一般，无法满足临床所需。

随着科技发展，放疗联合TC化疗方案成为宫颈癌标准化治疗方案，晚期治疗主要以放疗为主，整体效果表现一般，易引起胃肠道反应﹑放射性肠炎等并发症发生。紫杉醇可改善微管蛋白聚集，抑制解聚反应，阻止肿瘤细胞进行有丝分裂，进而灭杀癌细胞，卡铂具有多种优点，对肾小管不产生毒副作用，还可减轻胃损伤，降低并发症发生，依从性好。两者联合可改善患者临床症状，提高局部控制率，提升患者生存率，减小肿瘤病灶体积，但仍有＞35%发生肿瘤细胞转移，因此，找寻能够有效提升治疗和预防宫颈癌的方案特别重要。卡瑞利珠单抗为PD-1抑制剂，可通过作用于PD-1受体，干预PD-1﹑PD-L1两者结合，改善T细胞增殖及分化，减少T细胞凋亡和失活，从而加强机体抗肿瘤免疫应答，改善机体免疫系统。同时可破坏血管内皮生长因子，阻碍肿瘤血管形成，提高抗肿瘤作用。血清肿瘤标志物可作为衡量肿瘤医治效果的重要指标。

本研究结果表明，治疗后，研究组治疗效果76.67%高于对照组58.33%，CA125﹑CA19-9﹑TSGF﹑SCC-Ag低于对照组(＜0.05)，提示卡瑞利珠单抗联合放疗及TC化疗方案治疗宫颈癌患者效果明显，有效减少血清标志物含量。分析认为可能与紫杉醇﹑卡铂破坏细胞生长信号传导，阻碍肿瘤细胞生长，进而抑制肿瘤细胞DNA转录，减慢细胞增值率，卡瑞利珠单抗可有效抑制血管内皮生长因子表达，减少肿瘤血管形成，提高机体抗癌基因表达，阻止肿瘤细胞进行转移，从而提升抗肿瘤治疗效果有关。

有研究表明，高危型人乳头瘤病毒持续感染与持续放疗﹑化疗引起机体免疫功能下降两者相互作用，促进宫颈癌发生﹑发展。T细胞是反映机体细胞免疫情况重要指标。CD4水平过度减少，可抑制多种细胞因子表达，导致机体不能发挥抗肿瘤效应，CD8水平过多可杀伤细胞，造成机体免疫系统紊乱，促使机体免疫力下降，CD4/CD8比值下降预示机体免疫功能失调，可作为人体免疫情况评估指标。本研究结果表明，治疗后，研究组CD3﹑CD4水平高于对照组，CD8水平低于对照组，生存质量分数高于对照组(＜0.05)，提示三者联合可有效改善免疫功能，提高生存质量，可作为治疗晚期宫颈癌方案之一。分析认为可能与卡瑞利珠单抗可抑制PD-1产生，加强对肿瘤细胞免疫逃逸监管，增强机体免疫应答，从而提升机体免疫功能有关。

综上所述，卡瑞利珠单抗联合放疗及TC化疗方案治疗晚期宫颈癌患者，效果确切，改善患临床症状，调节血清肿瘤标志物含量，改善免疫功能。