22例隐源性机化性肺炎的临床分析

文青，廉洁，胡婷华，唐灵，孙忠民

(西安交通大学第一附属医院 呼吸与危重症医学科，陕西 西安 710061)

隐源性机化性肺炎(COP)是一类病因不明的间质性肺疾病，既往被称为闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)，其组织学改变表现为机化性肺炎(OP)，出现机化性肺炎病理改变并能找到与之对应的临床危险因素或伴随疾病时称为继发性机化性肺炎，病因不明即为隐源性机化性肺炎。据冰岛一项长达20余年的调查研究发现，本病发病率1～3/10万，由于发病率低﹑临床医师认识度不够，病理诊断未能及时获取等原因，使得本病误诊率居高不下。石玉珊对国内十年间具有详细病历资料的COP患者进行误诊情况分析，误诊率高达100%。考虑到发表偏倚等情况，实际临床工作中误诊率稍低，但因误诊引发的延迟或错误治疗仍是一大隐患。现对本院2015年1月至2020年1月经临床—影像—病理确诊的22例COP病例进行回顾性分析，并查阅相关文献进行报道，以期通过上述报道，便于临床早期识别﹑正确诊断，规范治疗。

1 资料和方法

1.1 一般资料

参照2013年修订的美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)联合声明的特发性间质性肺炎专家共识；要求所有患者均行病理检查，病理表现符合机化性肺炎改变；接受糖皮质激素治疗；入选病例需拥有完整病例资料，包括主要症状体征，实验室检验结果及影像学资料。符合以上全部四项者，符合纳入标准。经筛选，共收集2015年1月至2020年1月西安交通大学第一附属医院经临床—影像—病理确诊的COP病例22例，其中男性10例(45.45%)，女性12例(54.55%)，年龄分布于41～81岁，平均年龄59.2岁。

1.2 方法

2 结 果

2.1 症状和体征

临床症状：统计到22例COP患者以急性或亚急性起病为主(17/22，77.27%)，常见症状依次为咳嗽(20/22，90.91%)﹑气短或呼吸困难(15/22，68.18%)﹑发热(15/22，68.18%)﹑体重减轻(10/22，45.45%)﹑乏力(6/22，27.27%)﹑盗汗(3/22，13.64%)﹑胸痛(2/22，9.09%)。其中咳嗽以干咳为主，或为少量泡沫痰，仅个别患者咳中大量痰；发热以低热为主，一般不伴寒战，体温可自行消退或经物理降温恢复至正常；体重减轻阳性率位列第四，可见于1/3患者。余乏力﹑盗汗﹑胸痛等属相对少见症状。

肺部体格检查：本组所见22例COP患者肺部听诊无特征性改变，7例患者肺部听诊无任何异常(31.82%)，6例可闻及湿啰音(27.27%)，5例闻及干啰音(22.73%)，4例闻及Velcro啰音(18.18%)。

2.2 实验室检查

对22例COP患者实验室检验结果进行分析，白细胞计数升高者仅3例，平均值(6.79±1.92)×10/L，中性粒细胞百分比升高9例，平均值(71.61±8.59)%。CRP升高18例，阳性率81.82%，平均值(37.03±28.41)mg/L；ESR升 高20例， 阳性率90.91%， 平均值(51.72±31.44)mm/h。动脉血气数据中，13例患者出现不同程度低氧血症(59.09%)，2例为I型呼吸衰竭(9.09%)，无Ⅱ型呼吸衰竭病例。肺癌肿瘤标志物检测中，细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1))升高者10例(45.45%)，神经元特异性烯醇化酶(NSE)升高者8例(36.36%)。降钙素原检测全部阴性。见表1。

表1 22例COP患者实验室检测指标及其阳性率

2.3 影像学改变

所有患者均完成胸部CT检查，统计到影像表现如下。见表2。实变影17例(17/22)，磨玻璃影12例(12/22)，伴支气管充气征16例(16/22)，合并胸腔积液﹑纵膈淋巴结肿大分别占9例(9/22)﹑7例(7/22)；反晕征(图1)﹑游走性(图2)征象各4例。随访观察，以上影像表现经糖皮质激素治疗后可有不同程度吸收，部分患者甚至完全吸收。

表2 22例COP患者胸部CT表现

图1 反晕征

图2 游走性

2.4 组织病理学

22例患者均获取病理诊断，其中16例由CT引导下经皮肺穿刺活检，6例由支气管镜下肺活检。送检肺组织病理学检查呈机化性肺炎改变，肺泡间隔增宽，肺泡腔内可见纤维素性渗出﹑纤维母细胞增生，部分呈息肉样，伴有慢性炎细胞浸润(图3)。

图3 小块肺组织慢性炎伴局限性纤维母细胞灶形成(HE染色，×40倍)

2.5 治疗与转归

所有患者均接受糖皮质激素治疗，静脉序贯口服用药者5例，余17例依病情轻重按泼尼松0.5～1.0 mg/(kg.d)(或等效价甲泼尼龙)口服，1月后复查胸部CT，据复查结果调整药物剂量，初始治疗疗程6～12个月，随访时间6～24月不等。其中1例因合并肺间质纤维化，死于呼吸衰竭；3例患者症状改善，但影像学表现无明显变化；余18例患者症状完全缓解，复查胸部CT病灶大部分吸收(81.82%)，但7例患者复发(31.82%)。7例复发患者中，4例治疗症状改善后自行停药复发，3例发生于药物减量过程中(2例激素减量至10 mg，1例激素减量至15 mg)，1例因药物不良反应(颜面水肿)停药复发。复发时间10天到4月不等。复发患者重启使用高于复发剂量的糖皮质激素治疗，症状得到不同程度改善，随访病情平稳。

3 讨 论

隐源性机化性肺炎自上世纪报道开始，一直被认为是一种罕见病或“孤儿病”，各国学者的流行病学调查所见发病率亦是很低，2019年西班牙国家医院数据库的流行病学研究中COP占特发性间质性肺炎(IIP)的7.06%。我国暂缺乏此类报道。但近年来，随着临床关注度增加﹑活检方式多样化﹑检出阳性率的提升可能使得上述数据有所上升，或许隐源性机化性肺炎并不罕见，只是具有低检出率的特点。至2013年，在ATS/ERS更新特发性间质性肺炎的疾病分类中，隐源性机化性肺炎被列为主要的特发性间质性肺炎，位列第三。由此可见，本病无论是从诊断还是治疗方面而言，均受到广泛的关注。

COP以急性或亚急性起病为主，发病无明显季节性。中老年人群为主要患病群体，患病率男女相当。本病与吸烟无明显相关性，甚至有学者指出不吸烟或已戒烟者似乎更易患病。本病的主要症状与呼吸系统常见疾病表现一致，例如咳嗽﹑发热﹑气短或呼吸困难等表现，在以往报道中体重减轻相对少见，可能是由于体重减轻并非呼吸系统常见症状而被忽视，但本组病例约半数有此表现，因此，病史采集过程中，应将体重变化作为主要症状之一，进行重点询问。

体格检查部分患者可无异常，或肺部听诊闻及少许干﹑湿啰音，相较其他类型间质性肺疾病而言，COP患者的体征不典型，例如爆裂音或Velcro啰音是普通型间质性肺炎(UIP)的常见体征，在COP患者中占比仅10%～30%；杵状指(趾)同样是UIP比较常见的晚期征象，但从未在COP患者中出现报道。因此，仅从临床表现诊断或鉴别诊断COP十分困难。

目前常用的实验室检测指标对本病诊断缺乏特异性。血细胞分类检验中白细胞计数大多正常或轻度升高，降钙素原对本病的诊断意义也十分有限，单纯COP患者血细胞分类﹑降钙素原等指标常阴性，因此降钙素原联合血细胞分类检验有助于将本病与常见感染性疾病进行鉴别。血气分析依患者病情轻重可正常或出现低氧血症，少数危重患者表现为呼吸衰竭。既往资料报道中，C反应蛋白﹑红细胞沉降率目前被认为是阳性率最高的检验指标，阳性率达70%～80%。在本组研究者中，ESR﹑CRP阳性率分别为91%﹑82%，虽不能作为特异性指标，但是对于疑诊COP的患者，阴性结果可以作为排除诊断依据之一。截止目前，未见关于肺癌标志物检测在该病中的报道，在本次研究中，神经元特异性烯醇化酶(NSE)及细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1))阳性率分别高达36%﹑45%，并经进一步检查排除肺恶性肿瘤可能，因此，临床工作中不乏有患者出现肿瘤标志物阳性改变，却无更多支持诊断依据的情况，需注意避免误诊为肿瘤性疾病。

隐源性机化性肺炎无论是从疾病的诊断﹑还是疗效评估方面来看，胸部影像学检查都有着无法取代的重要地位。在影像学表现上，本组研究与既往调查发现一致，即双肺多发片状﹑斑片状实变影或磨玻璃影，伴或不伴支气管充气征，沿胸膜下区或支气管血管束周围分布。同一患者可同时具备两种或两种以上特点。亦有部分患者表现为粟粒样结节影﹑肿块影，此类患者容易被误诊为肺结核或肿瘤性疾病。少数患者病灶表现出现反晕征﹑游走性等相对特异表现。反晕征具体描述为外围高密度影(形成超过四分之三的圆)或厚度至少2 mm的环包饶着中央的低密度影。游走性则是短期内复查胸部影像，病灶呈现此消彼长的转移特点，不同研究报道游走性表现的发生率为8.9%～76.6%，数据差异性考虑与病程中是否短期复查胸部CT检查进行对比有一定相关性。即便反晕征与游走性的影像特点并非COP特有，但至今仍不能否定它在COP诊断中的高度提示作用，少见影像表现的重点判读，对疾病诊断或病情变化的评估十分重要。

肺组织活检是诊断COP的金标准，除患者拒绝活检﹑临床存在禁忌症等特殊情况外，所有怀疑COP可能的患者都应争取早期获得病理诊断。早在20世纪初期，关于间质性肺疾病的组织病理学和超微结构特征的探索，就已发现多种间质性肺疾病均表现出共同的形态学特征，即结缔组织细胞活化后通过上皮内膜及基底膜进行迁移，进入肺泡形成肉芽。发展至今，关于COP的病理表现，目前以终末肺组织(终末细支气管﹑肺泡管或肺泡腔)内是否有肉芽组织形成作为诊断核心，支气管管腔受累与否已不再是必要条件。其中终末肺肺组织内形成的肉芽组织被称为Masson小体，其内有单核细胞﹑巨噬细胞﹑嗜酸性粒细胞及纤维细胞/成纤维细胞等多种炎性细胞成分。本组纳入的病例均已获得病理诊断，部分病理组织采集到肺泡腔内机化物填充﹑纤维母细胞灶形成等典型病理表现。

COP的治疗，糖皮质激素是目前临床运用最多﹑疗效最受肯定的治疗方法，坚持6～12个月长程疗法，是ATS/ERS提出的较为规范有效的方法。常用泼尼松0.5～1.0 mg/(kg·d)或等效价甲泼尼龙口服，每4周复查调整剂量，部分危重患者可静脉用药。一项关于COP糖皮质激素治疗后预后的调查指出以糖皮质激素作为初始治疗药物，治疗后有效率100%，约29%患者可达到治愈标准，因此可以肯定糖皮质激素是对绝大多数患者适宜且有效的首选药物。实际临床工作中，需考虑个体异质性原因，有少部分患者用药后出现对糖皮质激素不耐受﹑反应性差或治疗后复发等情况。鉴于此，近年来关于本病治疗手段报道愈发增多，主要包括大环内酯类药物﹑细胞毒药物﹑中医药﹑手术切除病灶或自行缓解等方式。选择何种治疗方法需综合多因素而定，应当要求患者能坚持配合，据疗效及时调整，才能做到疾病的有效管理。

总体而言，本病预后较其他类型间质性肺疾病好，最新研究表明本病5年生存率高达98.3%，该报道涵盖了糖皮质激素﹑手术治疗等方案。虽预后良好，但高复发率是本病治疗的一大难点，以往资料提示停药过早或药物减量至10 mg时易复发，但再次使用激素有效，这在本组也得到证实，因此强调本病应当坚持长疗程治疗，药物不宜过早减量，更不能随便停用。

本研究的主要发现是体重减轻是除咳嗽﹑气促及发热外的另一常见症状，在病史采集时应将其作为重点询问项目，出现体重减轻这一线索可以对COP诊断提供支持依据。此外，约1/3患者出现CYFRA21-1﹑NSE升高，应注意避免误诊为肿瘤性疾病，因CYFRA21-1与肺泡上皮细胞凋亡﹑坏死关系密切，而COP病理改变是肺组织损伤的一种表现，故推测其升高与此相关；又或者出现肿瘤标志物升高的患者日后发生肺部肿瘤的可能性是否会高于正常人，也有待更多前瞻性研究。最后，本病复发病例多发生于自行停药或药物减量过快者，作为临床医师应当督促患者规律治疗，做到早期﹑足量﹑满疗程﹑强管理的治疗原则。