阿扎胞苷治疗对骨髓增生异常综合征患者近期疗效及生存率的影响

【关键词】阿扎胞苷;骨髓增生异常综合征;近期疗效;生存率

【中图分类号】R551.3.【文献标识码】A.【文章编号】2096-5249（2022）11-0004-04

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质克隆性疾病，起源于造血干细胞，患者骨髓造血功能出现异常，从而导致患者血细胞减少、髓系细胞发育异常，可能转化为白血病。临床上多选择化疗、造血干细胞移植、成分血输注等方式治疗，但临床疗效不理想，近年间，去甲基化药物治疗方式逐渐得到广泛应用，其能够通过抑制DNA甲基转移酶来阻止恶性肿瘤细胞发生、发展，重新激活患者体内的抑癌基因，以此达成治疗目的。阿扎胞苷能够整合RNA核糖核苷，在一定程度上抑制蛋白质合成，对DNA甲基转移酶起到阻碍作用。本研究通过对102例患者进行研究，旨在探讨阿扎胞苷对近期疗效、生存率、血常规指标的影响，详情如下。

1对象与方法

1.1研究对象

选取本院收治的MDS患者102例，选取时间为2016年1月至2020年1月，按照随机摸球法分成观察组（n=51）与对照组（n=51）。观察组男性、女性分别为28例、23例，年龄在26～75（51.32±5.68）岁，病程在1～7（3.92±1.85）个月，其中染色体异常核型31例、核型正常20例，基于国际预后评分系统评估危险分层，中危36例、高危15例;对照组男性、女性分别为27例、24例，年龄在25～78（51.36±5.65）岁，病程在1～8（3.95±1.82）个月，其中染色体异常核型29例、核型正常22例，中危33例、高危18例。两组患者一般资料比较差异不明显（P>0.05），可以进行临床试验。

纳入标准：（1）均经体格检查、骨髓检查、血液检查等确诊为骨髓异常增生;（2）患者IPSS>1.0，预计生存周期≥3个月;（3）意识清晰;（4）研究开展前2周内未接受过雄激素的相关治疗;（5）均为首次发病;（6）患者知情同意。

排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤者;（2）合并先天性血液疾病者;（3）合并肝肾功能不全或慢性疾病、病毒感染性疾病者;（4）合并精神疾病者;（5）既往有阿扎胞苷治疗史;（6）对本研究所用治疗药物过敏或存在禁忌证者;（7）妇女处于妊娠期或哺乳期;（8）由于各种原因未能完成回访者。

1.2方法

对照组给予地西他滨与阿柔比星+阿糖胞苷+重组人粒细胞集落刺激因子（CAG）方案联合治疗，在第1～5d静脉滴注地西他滨[齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20140051，规格50mg]6mg/m²，在第4～7d盐酸阿柔比星（深圳万乐药业有限公司，国药准字H10910092，规格20mg）5mg/m2静脉滴注，在第4～10d盐酸阿糖胞苷（辰欣药业股份有限公司，国药准字H20084073，规格50mg）10mg/m2静脉滴注、重组人粒细胞集落刺激因子（KirinBrewery Company Limited，注册证号S20030071，规格75μg∶0.3mL）200μg/m2皮下注射，均为1次/d。

观察组给予阿扎胞苷联合CAG治疗，CAG方案同对照组，皮下注射阿扎胞苷（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20213659，规格100mg）75mg/m²。两组1个疗程为4周，均进行为期4个疗程的治疗。

1.3观察指标

（1）近期療效，比较两组近期疗效，完全缓解（CR）为患者原始细胞在5%以下，血小板计数（PLT）水平在100×109/L以上，血红蛋白（HGB）水平在110g/L以上，中粒细胞绝对值在1.5×10⁹/L及以上，未发现病态造血;部分缓解（PR）为原始细胞减少50%以上，PLT水平在100×10⁹/L以上，HGB水平在110g/L以上，中粒细胞绝对值在1.5×10⁹/L及以上，未发现病态造血;疾病稳定（SD）为原始细胞减少50%及以下，PLT水平在100×10⁹/L以上，HGB水平在110g/L以上，中粒细胞绝对值在1.5×10⁹/L及以上;疾病进展（PD）为原始细胞相应增加50%以上，PLT水平或中性粒细胞绝对值最大缓解水平在0.5以下。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。（2）生存率，比较两组治疗后6个月、12个月、18个月的生存率。（3）血常规指标，抽取患者空腹静脉血5mL，使用东莞市康惠生物科技有限公司生产的迈瑞BC-2600型全自动血球血常规血细胞分析仪检测患者HGB、白细胞计数（WBC）、PLT水平。

1.4统计学方法

数据录入SPSS25.0统计学软件。计数资料（近期疗效、生存率）显示方式为[n（%）]，采用χ²检验;计量资料（血常规指标）显示方式为（x±s），采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组近期疗效比较

与对照组比较，观察组ORR、DCR均明显更高（P<0.05），见表1。

2.2两组生存率比较

与对照组比较，观察组6个月、12个月、18个月生存率明显更高（P<0.05），见表2。

2.3两组血常规指标比较

在HGB、WBC、PLT水平上，两组治疗前比较无明显差异（P>0.05），两组治疗后较治疗前均有明显提高（P<0.05），且与对照组相比，观察组水平明显更高（P<0.05），见表3。

3讨论

MDS具有较强的异质性，无明显特异性症状，随着造血不足问题的逐渐严重，部分患者可出现虚弱、头晕、思维不清晰、活动后气促等临床表现，还可能引起感染、贫血、急性白血病等并发症，进一步危害患者生命健康，而且该病表现为慢性病程，患者生存周期差异较大且预后不稳定，大部分患者死于出血或感染。此外，该病多发于老年群体，可导致骨髓造血功能障碍或衰竭，进而引发造血不足相关症状，患者常表现为面色苍白、皮肤瘀斑、易出血、易感染，部分MDS患者发展成为急性白血病，极大缩短其生存周期。该病病因尚不明确，主要累及患者血液系统，随着病情发展，可能危害全身其他系统，影响患者生命安全。异基因造血干细胞移植是治疗该病的主要手段，在移植前需进行清髓治疗，但患者多为老年人，难以耐受此种治疗方式，移植相关死亡率较高，即使移植成功，也存在一定的复发可能。因此，临床上迫切需要一种安全、有效、针对性强的治疗方案。

地西他滨是MDS的常用治疗药物，其能够干扰DNA甲基化转移酶发挥作用，控制疾病发展，还可激活抑癌基因的表达，增强抗肿瘤效果，但地西他滨具有较强的细胞毒性作用，可能引发长时间的骨髓抑制现象，进而升高患者出血、感染风险[6-7]。阿扎胞苷属于去甲基化药物，是胞苷的5-氮杂类似物，该药可经核糖核苷酸还原酶作用转化为5-氮杂-2-脱氧胞苷，继而整合DNA，发挥治疗作用，阿扎胞苷还可影响DNA的合成及代谢，加快恶性肿瘤的细胞死亡[8-9]。阿扎胞苷能够改善患者血液学指标，帮助其摆脱输血依赖，减少由输血导致的铁负荷过多等不良事件的发生率，该药可与DNA甲基化转移酶1发生不可逆性结合，还能够作用于RNA，进一步延缓患者病情发展，延长患者转化为急性白血病的生存时间[10]。阿扎胞苷具有一定的血液学毒副作用，常见于前2个治疗周期，可能引起中性粒细胞减少、皮肤反应、恶心、呕吐等不良反应，但其安全性相较于地西他滨等药物更高，在使用阿扎胞苷的同时加强对血常规指标的监测和抗感染治疗力度，促进生存率的提高。

崔灿等[11]在其研究中对20例中、高危MDS患者进行阿扎胞苷治疗，发现ORR可达55%，提示阿扎胞苷具有较好的治疗效果。本研究结果可知，观察组ORR、DCR分别为56.86%、70.59%，明显高于对照组的35.29%、49.02%，究其原因是由于阿扎胞苷拥有较强的去甲基化作用，能够与患者RNA结合，对DNA去甲基化产生重复性、高度特异性的诱导作用，以此改善患者病态造血现象，具有良好的调控机制，可显著改善近期疗效。赵洪国等[12]在其研究中对72例较高危MDS患者进行国产阿扎胞苷治疗，患者中位治疗时间为6个周期，中位生存期为16.1个月，治疗≥6个周期的患者中位生存期为22.3个月，提示阿扎胞苷能够发挥较好的疗效，延长患者生存周期。本研究中，观察组6个月、12个月、18个月的生存率分别为92.16%、88.24%、72.55%，而对照组各阶段的生存率仅有76.47%、66.67%、50.98%，与对照组比较，观察组各阶段的患者生存率均明显更高，究其原因是由于阿扎胞苷的毒副反应相对更轻，患者耐受较好，且病情危险度越高的患者对阿扎胞苷敏感度越高，患者可长期使用，发挥持久药效，最终提高其存活率。

HGB是红细胞的主要成分，常被用于诊断贫血、评估血液疾病，其具有运输氧、营养物质、二氧化碳的作用，机体内HGB含量过低可引起乏力、营养不良等症状;WBC在人体免疫系统中占据重要地位，其能够杀灭入侵的病原微生物，增强机体抗感染能力，WBC水平过低可导致免疫力下降;PLT来源于骨髓的巨核细胞，其能够与凝血因子相互作用，加速血凝块形成，达成止血目的，PLT还启动并参与多种炎症过程，可破坏病原体，对抗细菌和病毒感染;MDS患者存在异常的骨髓造血功能，导致血细胞产出量不足，使得上述指标水平偏低，一定程度上促进贫血、出血风险的增加。从本研究结果可知，观察组HGB、WBC、PLT水平分别为（104.25±0.68）g/L、（5.89±0.34）×10⁹/L、（100.86±3.62）×10⁹/L，均明显高于对照组的（92.34±0.73）g/L、（4.26±0.28）×10⁹/L、（82.15±2.29）×10⁹/L，究其原因是由于阿扎胞苷能夠影响恶性克隆的免疫控制，延缓MDS的病情进展，以此促使患者造血功能恢复，增加血细胞的产生量，最终改善血常规指标水平。

综上所述，MDS患者给予阿扎胞苷治疗能够改善近期疗效，对患者生存率有显著提升作用，还可调节血常规指标水平，值得推广。但本研究所用样本量相对较少，且研究时间相对较短，在以后的研究中，将采用大样本、多中心、随机双盲试验进行进一步深入研究。