药师参与2例肺孢子菌肺炎患者的药学实践

刘佳萍 刘乐

摘要：肺孢子菌肺炎（PCP）多见于先天性或获得性免疫缺陷症，该病起病急、进展迅速，若不及时治疗病死率高。复方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP）为PCP一线治疗药物，但大剂量使用SMZ-TMP不良反应较多，耐药率逐渐上升。文献报道卡泊芬净治疗PCP疗效确切，尤其是与SMZ-TMP联合用药时，起效快且能减少不良反应。药师协助医师拟定2例患者应用卡泊芬净治疗PCP的方案，进行用药监护，均治愈出院，体现药师以药学服务者参与药物治疗方案制定及用药监护过程的价值。

关键词：肺孢子菌肺炎;复方磺胺甲噁唑;卡泊芬净;药师

肺孢子菌肺炎是感染肺孢子菌后引起的间质性浆细胞性肺炎，为呼吸系统机会性感染性疾病，以发热、干咳和进行性呼吸困难为主要症状，病情进展迅速，病死率高达30%～50%[1]。 PCP的首選治疗药物为SMZ-TMP，大剂量用药易发生不良反应，目前临床已出现耐药或疗效不佳。二线治疗药物为阿托伐醌、戊烷眯，临床较少应用。近年来报道[2]卡泊芬净治疗PCP取得了良好疗效，尤其是与SMZ-TMP联合用药，疗效确切、起效快。本文介绍药师参与2例PCP患者应用卡泊芬净的治疗详细过程，全程参与药物治疗方案调整及用药效果评估，监护药品不良反应，最终患者痊愈出院，体现药师服务临床的价值。

1案例一：肾移植术后PCP的患者药物治疗

1.1 病例资料

男性患者，26岁，体质量75 kg，2020年2月19日因“间断发热3 d”入院。患者慢性肾脏病、尿毒症2年，2019年11月于北京某医院行左肾移植术，术后口服免疫抑制药物他克莫司胶囊2.5 mg，1 d 2次;吗替麦考酚酯片早1.0 g、晚0.75 g;强的松片10 mg，1 d 1次，至本次入院。入院前3 d，患者发热，体温37.9 ℃，曾口服解热镇痛药及中成药治疗，体温降至正常后再次升高，就诊于发热门诊，以“发热待查”收入风湿免疫科治疗。既往有高血压，并口服降压药进行控制，否认药物过敏史。入院查体：体温37.5 ℃，脉搏108次/min，呼吸20次/min，血压119/89 mmHg，一般情况可，轻咳，双肺呼吸音粗。临床诊断：有肺部阴影，①巨细胞病毒性肺炎、卡氏肺孢子菌肺炎;②慢性肾脏病左肾移植术后;③高血压病3级，极高危;④药物性肝损害。

1.2 主要诊疗经过

入院第1 d，患者发热、咳嗽，血白细胞、CRP均较高，胸部CT双肺弥漫性磨玻璃影、左肺上叶为著，医生考虑患者为免疫抑制状态，肺部阴影高度怀疑巨细胞病毒肺炎（CMV）、PCP和细菌感染，患者合并低氧血症病情较重，予以SMZ-TMP2片（0.96g）口服，3次/d;更昔洛韦0.25 g静滴，1次/d;哌拉西林他唑巴坦静滴4.5g，1次/12 h;甲泼尼龙静滴160 mg，1次/d;停用吗替麦考酚酯片;他克莫司胶囊减量至1.5mg，1次/d。入院第2天，患者发热，体温37.8℃，心率快、呼吸困难加重转入ICU。入院第3天，患者发热、心率快、轻咳，血WBC14.86×109 /L、PCT1.85 ng/ml，医师提出在SMZ-TMP基础上联合卡泊芬净静滴治疗PCP;药师查阅参考文献及相关指南明确卡泊芬净用药有效性的循证证据，协助制定卡泊芬净的药物剂量。当前治疗方案用至入院第6天，患者体温正常、双肺弥漫磨玻璃影较前明显减少，肺部渗出明显吸收，呼吸音仍弱，偶有心率快，对症处理后心率恢复正常。入院第13 d，考虑患者感染好转，停用哌拉西林他唑巴坦和卡泊芬净，余下治疗方案不变。入院第15 d，宏基因二代测序（采用高通量测序对样本中微生物核酸序列进行分析鉴定）全血标本检测汇报：耶氏肺孢子菌、人类β疱疹病毒5型（CMV）、鲍曼不动杆菌，患者PCP、CMV明确诊断，停用更昔洛韦和甲强龙。继续口服SMZ-TMP治疗，入院第22 d患者无发热、生命体征平稳、炎症指标均下降至正常范围内、胸部CT示磨玻璃影消失，患者痊愈出院，随访患者一直病情平稳。

2案例二：尿崩症肉芽肿血管炎PCP治疗

2.1 病例资料

男性患者，50岁，体质量65 kg，2020年2月23日因“口干、多饮、多尿6月余，发热5 d余”住院治疗。患者6个月前出现口干、多饮、多尿症状，偶有活动后气短。2019年9月诊断尿崩症，口服去氨加压素治疗。2019年10月就诊于北京某医院诊断中枢性尿崩、肉芽肿性血管炎可能性大，口服去氨加压素、吗替麦考酚酯、甲泼尼龙至本次入院。5 d前无明显诱因出现咳嗽、咳黄色脓痰，间断性发热，体温最高为39.0 ℃，口服青霉素片、头孢克肟胶囊、阿奇霉素片无明显效果，就诊于发热门诊，完善相关检查后收入病房住院治疗。支气管扩张2年余病史，有磺胺类药物过敏史。

入院体格检查：体温37.3℃，脉搏116次/min，呼吸22次/min，血压123/78 mmHg，一般状况差，重度呼吸困难，炎症指标正常，胸部CT左肺部分支气管扩张，双肺磨玻璃影。初步诊断：①中枢性尿崩症、肉芽肿性多血管炎;②支气管扩张症;③肺部感染、巨细胞病毒性肺炎、卡氏肺孢子菌肺炎;④免疫球蛋白低下。

2.2 主要治疗经过

患者入院后一般状态差，持续性高热、咳嗽咳痰且痰中带血丝、呼吸困难、心率110～140次/min，呼吸25～40次/min，低氧血症，患者长期应用免疫抑制药，结合症状体征及肺CT，高度怀疑PCP、CMV合并细菌感染，予以头孢哌酮舒巴坦3.0g静滴，8h1次。因患者既往应用磺胺类药物后全身皮疹伴随脱屑，未给予SMZ-TMP治疗，免疫抑制药物遵循原有方案用药。入院第2天，患者仍旧持续性高热，重度呼吸困难，不能平卧，请药师会诊考虑患者免疫抑制状态合并高热，病情较，重但致病菌不明确。建议美罗培南1.0 g（1次/12 h）联合莫西沙星0.4 g，1次/d抗细菌治疗、更昔洛韦0.25 g（1次/12 h）静滴治疗CMV。入院第4天（会诊方案用药2天），患者体温37.5℃、但仍呼吸困难、心率及呼吸快，转入ICU加强监护治疗。入院第6天，患者呼吸困难好转，炎症指标下降，痰培养为铜绿假单胞菌，医师根据药敏实验结果继续莫西沙星治疗，停用美罗培南，药师建议予以克林霉素和卡泊芬净联合治疗PCP。入院第11天，患者症状明显好转，呼吸平稳，宏基因二代测序全血标本检测回报鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、耶氏肺孢子菌属，明确诊断PCP。入院第13天，CT示双肺上叶多发磨玻璃影影较前范围增大、密度增高，右肺下叶大片状磨玻璃影较前消失，医师考虑更昔洛韦对患者肝损伤影响明显，降低剂量至0.345 g，1次/d静脉滴注。入院第16天，停用莫西沙星。入院第20天，CT示双肺上叶多发磨玻璃影较前范围缩小。入院第22天，患者无明显呼吸困难，更昔洛韦治疗已足疗程，药师建议停用。入院第31天，患者一般状态好，加大活动量后无明显呼吸困难，肺CT提示磨玻璃影消失，患者治愈出院。

3讨论

3.1 卡泊芬净治疗PCP的循证证据评估

根据卡泊芬净药品说明书适应症提示，两例患者静脉使用卡泊芬净治疗PCP为超说明书用药，但在我院无相关病例验证其有效性和安全性，主治医生首次咨询药师用药是否合理。药师查阅药品说明书及相关中英文文献，卡泊芬净属于棘白霉素类抗真菌药，是维持真菌细胞的正常结构和功能的真菌β-（1，3）-D-葡聚糖合成酶抑制剂。肺孢子菌经分子生物学技术证实属于真菌，引起人类感染的称为耶氏肺孢子菌。因此判断卡泊芬净用于治疗真菌属性的肺孢子菌有药理学及微生物证据支持，具备临床应用的理论基础。文献报道[3～4] ，卡泊芬净联合SMZ-TMP或克林霉素治疗PCP具有很好的疗效。治疗疗程长短主要依据患者基础疾病的严重程度以及临床症状的改善情况，通常7～14 d [5]。药师依据循证医学证据告知医生卡泊芬净治疗PCP的方案可行，且在本文报道的两个病例中取得良好的效果。

3.2 PCP治疗方案的选择

PCP可发生在各类免疫抑制，如有免疫抑制基础疾病或长期应用免疫抑制药物的患者中，表现为发热、咳嗽、呼吸困难。当胸部影像存在磨玻璃密度影时，应高度警惕发生PCP的可能性。临床疑诊PCP的患者需抢先治疗，SMZ-TMP是治疗的一线药物，但往往需要持续至少7～10 d才会有明显的疗效，且需要维持治疗至少3周。但在该治疗时间窗内，患者症状如得不到显著改善，可能会危及生命。因此应用卡泊芬净联合SMZ-TMP治疗PCP是较好的用药方案，可以提高PCP治疗效果。病例1中，患者在肾移植术后长期服用免疫抑制药物出现PCP，SMZ-TMP联合卡泊芬净抢先治疗11 d后，继续单用SMZ-TMP9 d，症状体征、胸部CT改变明显;经宏基因二代测序检测确诊断为PCP，患者治疗效果较好，未发生药品不良反应，证实SMZ-TMP联合卡泊芬净治疗PCP安全有效。病例2中，患者有血管炎和尿崩症应用免疫抑制剂药物病史，既往磺胺类药物过敏，表现全身皮疹伴脱屑，入院3 d后临床感染症状及体征未改善，第4 d经药师会诊建议卡泊芬净联合克林霉素，治疗29 d后呼吸困难渐渐缓解，胸部CT磨玻璃影消失，临床症状明显改善;经宏基因二代测序微生物鉴定结果明确诊断为PCP，最终治愈出院，证实SMZ-TMP不耐受者应用卡泊芬净联合克林霉素治疗PCP安全有效。

4小结

PCP患者病情进展急速，常合并呼吸衰竭，早期给予有效的治疗药物可明显降低死亡率。SMZ-TMP是PCP的一线治疗药物，但其单药治疗起效慢，易出现不良反应。因此对于PCP的药物治疗方案中，可考虑应用卡泊芬净联合SMZ-TMP治疗;在应用SMZ-TMP禁忌的患者中，可考虑应用克林霉素联合卡泊芬净治疗。本文中2例应用卡泊芬净治疗PCP的案例均取得较好的临床治疗效果，痊愈出院。其中，药师通过会诊与提供用药建议，协助临床医师制定药物治疗方案、对药物治疗过程进行密切的用药监护，以患者为中心提供安全用药服务，体现了药师以药学专业技术人员参与临床药物治疗的价值。

参考文獻

[1] 魏月霞，相巧丽，姚彦芬，马强.肺孢子菌肺炎的临床诊治进展[J].临床合理用药杂志，2016（4）：175-176.

[2] 倪蓓文，黄洪辉，王婷，等.卡泊芬净联合治疗急性红白血病并发卡氏肺孢子虫肺炎1例[J].世界临床药物， 2013，34（8）：480-482.

[3] 韩飞，韩会建，宋亚茹.卡泊芬净与克林霉素联合治疗非HIV感染者重症肺孢子菌肺炎的疗效及安全性分析[J].河南大学学报（医学版），2021（1）：38-40+48.

[4] 付永佳，付凯，汪玲琴，蒋忠胜.卡泊芬净联合克林霉素治疗肺孢子菌肺炎的Meta分析[J].皮肤科学通报， 2019（1）：47-51.

[5] 付雪莹，王超，齐文杰，等.卡泊芬净在肺孢子菌肺炎治疗中的应用[J].临床和实验医学杂志，2016，6（35）：613-615.