肿瘤药学门诊及抗肿瘤治疗药物监测的进展

王春晖 吴薇 李晓宇 吕迁洲

通信作者：吕迁洲，国家二级教授、主任药师、博士生导师，复旦大学附属中山医院总药师，上海市卫生系统优秀学科带头人（临床药学）。现任上海市药学会监事长，上海市药学会医院药学专委会名誉主任委员，中国医院协会药事管理专委会副主任委员，中国药学会科学传播专委会副主任委员，海峡两岸医药学会医院药学专委会副主任委员，中国药品监督管理研究会药品使用监管研究专委会副主任委员，世界华人医师协会智慧医疗专委会副主任委员等社会任职。任《中国临床药学杂志》、《中国药房》、《今日药学》等杂志副主编。近年来获上海医学科技奖二等奖1项、上海药学科技奖三等奖1项。

通信作者：李晓宇，主任药师、硕士生导师，复旦大学附属中山医院药剂科主任，复旦大学药学院临床药学与药事管理学系副主任。现任中国医药教育协会药学服务专委会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会临床药学分会副主任委员，中国心胸血管麻醉学会心血管药学专委会常委兼秘书长，中国药理学会治疗药物监测研究专委会常委兼副秘书长，上海市医学会临床药学专科分会副主任委员等社会任职。任《中国医院用药评价与分析》副主编、《药物不良反应杂志》、《中南药学》等杂志编委。

摘要：随着新型抗肿瘤药物和治疗方案不断推陈出新，越来越多的患者转向门诊治疗。国外肿瘤药学门诊多年的实践已证明药师可以通过门诊提供药学服务发挥减少或减轻药物不良反应、提高患者用药依从性、解决药物治疗相关问题、提高生活质量等作用。国内目前开设肿瘤药学门诊医院较少，仍处于起步阶段，主要包括医师药师联合门诊、独立专科门诊和药物咨询门诊。收费权和处方权是制约进一步发展的重要因素。治疗药物监测作为重要的用药监测手段已显示出越来越重要的作用，未来可能在肿瘤药学门诊发挥更大作用。

关键词：肿瘤 药学门诊 药物治疗相关问题 治疗药物监测

中图分类号：R969；R979.1文献标志码：A文章编号：1006—1533（2022）S2—0136—04

引用本文王春晖，吳薇，李晓宇，等，肿瘤药学门诊及抗肿瘤治疗药物监测的进展．上海医药，2022，43（S2）：136-139.

Advances in oncology pharmacy outpatient service and therapeutic drug mon-itoring of anti-tumor drugs

WANG Chunhui，WUWei，LIXiaoyu，LYUQianzhou

（Department of Pharmacy，ZhongshanHospital，FudanUniversity，Shanghai 200032，China）

ABSTRACT With the continuous introduction of novel anti-tumor drugs and treatment regimens，more and more patients turn to outpatient treatment. Years of practice in foreign oncology pharmacy clinics have proved that pharmacists can provide pharmaceutical services to reduce or alleviate adverse drug reactions， improve patients' medication compliance，solve drug- related problems，and improve quality of life. At present，there are few oncology pharmacy outpatient service in China，which are still in its infancy.The main forms include physician-pharmacist joint outpatient service，independent pharmacy outpatient service and drug consultation outpatient service. The right to charge and the right to prescribe are important factors restricting further development. As an important medication monitoring method， TDM has shown an increasingly important role，and may play a greater role in future oncology pharmacy service.

KEY WORDS tumor; pharmacy outpatient service; drug-related problems; therapeutic drug monitoring

1国外肿瘤药学门诊进展

1979年美国药师在门诊根据体格检查、药物不良反应和实验室检查结果，评估和调整抗凝患者治疗方案，并经过心脏病医师审核，可以视为国外建立药学门诊最早的尝试。1995年，美国退伍军人事务部发布指南，授予临床药师独立处方权，在门诊为患者提供抗凝或其他慢病治疗服务。此后，日本、韩国、马来西亚、沙特阿拉伯、西班牙、法国等各国也陆续设立各种专科药学门诊，如哮喘、糖尿病、高血压、高脂血症、疼痛和肿瘤等。药学门诊服务内容主要包括：与医生签订协议协同管理疾病；解决药物治疗相关问题（drug-relatedproblems，DRPs）；调整和优化药物治疗方案；监测和预防药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）；提高患者用药依从性等。

随着新型抗肿瘤药物层出不穷，肿瘤患者治疗方案不断更新，接受口服靶向药物和免疫检查点抑制剂治疗的患者通常无需住院治疗，越来越多的患者转向门诊治疗。2006年美国一项研究2回顾性分析门诊临床药师通过加药、停药或调整等药物特异性干预措施为血液和实体肿瘤患者解决了疼痛、贫血、便秘／腹泻和恶心／呕吐等肿瘤相关或ADR等问题，说明药师在肿瘤药学门诊的环境中对于患者随访和管理可以发挥巨大的作用。2014年日本的肿瘤化疗药学门诊获批成为一项新的医院医疗服务，并被日本全民健康体系所覆盖，说明肿瘤药学门诊获得国家和健康保险提供者的认可]。

由于抗肿瘤药物普遍存在ADR，因此ADR监护与管理成为肿瘤药学门诊的重要服务内容。化疗引起的恶心和呕吐如果控制不佳会导致患者生活质量下降以及化疗方案被迫改变。一项前瞻性干预研究显示药师干预（审核止吐方案并向患者提供建议）可以降低门诊患者延迟性化疗引起的恶心和呕吐的发生率并提高用药依从性4]。化疗引起的贫血因红细胞生成刺激剂的出现而减少了红细胞输注次数。一项研究显示药剂师和医生之间达成合作实践协议，增加对循证实践指南的依从性并降低与促红细胞生成素药物治疗相关的成本5]。药师提出药物治疗建议和提供用药咨询可以控制骨质疏松症危险因素，改善乳腺癌和前列腺癌患者因内分泌治疗引起的骨质流失或骨质疏松症[6]。

影响年轻肿瘤患者治疗依从性的因素包括患者情绪（抑郁和自尊）、健康信念（感知的疾病严重程度和脆弱性）和家庭环境（父母支持和亲子和谐）”]。此外，疲劳、食欲不振、多重用药治疗方案、经济因素等因素都可能影响用药依从性，使患者难以坚持完成抗肿瘤治疗。一项回顾性观察性队列研究显示提供综合药物治疗管理（medication therapy management，MTM）服务（包括各种口服抗肿瘤药物、合并症治疗药物、症状管理）的口服抗肿瘤药学门诊可有效提供早期干预，降低用药不依从性、药物不良反应、药物相互作用和用药错误的发生率[8]。还有研究显示通过药学门诊干预，接受卡培他滨联合奥沙利铂治疗的结直肠癌患者焦虑水平得以降低]。另一项研究中持续的药物干预帮助患者更深入地了解药物不良反应从而降低口服抗肿瘤药物治疗患者的焦虑水平[10]。

国外肿瘤药学门诊多年的实践已证明药师可以通过门診提供药学服务发挥减少或减轻ADR、提高患者用药依从性、解决DRPs、提高生活质量等作用。

2国内肿瘤药学门诊进展

相比国外已累积的丰富经验，国内药学门诊起步较晚。针对国内药学门诊开展情况的数项调研显示开展率仅为13％～27％[11-13]。2017年7月，国家卫计委于印发《关于加强药事管理转变药学服务模式的通知》”]，建议有条件的医疗机构可以开设药师咨询门诊，为患者提供用药咨询和指导。同年，广东省药学会在国内发起并推动药学门诊的建立，在国内最早规模化开设药学门诊，并提出《药学门诊试行标准》。2019年12月，中国医院协会药事专业委员会发布《医疗机构药学服务规范》[15]，对药学门诊的基本要求、服务过程、质量控制与评价改进提出指导意见。2021年10月，国家卫健委印发《关于印发医疗机构药学门诊服务规范等5项规范的通知》[16]，提出药学门诊服务是指药学门诊服务是指医疗机构药师在门诊为患者提供的用药评估、用药咨询、用药教育、用药方案调整建议等一系列专业化药学服务，药学门诊纳入医疗机构门诊进行统一管理，这也标志着药学门诊作为一项医疗服务项目正式获得国家层面的认可。

2020年对全国1395家三甲医院的调查显示，仅有13家医院开设肿瘤专科药学门诊。检索文献有3家上海的医院介绍其肿瘤药学门诊的模式与成效[17-19]。3家医院也恰好分别代表3种肿瘤药学门诊在国内的主要开展形式，即医师药师联合门诊、独立专科门诊和药物咨询门诊。上海交通大学附属第六人民医院参考美国MTM模式服务要点，由药师与医师共同组成治疗团队，为门诊肿瘤患者提供诊疗服务。发现并处理97例次DRPs，其中解决完成88例次（90.7％）；记录并处理患者ADR244例次，238例次（97.5％）经药师干预后改善；处理患者其他伴发疾病619例次7]。复旦大学附属中山医院则为独立肿瘤药学门诊，由药师独立出诊，接诊64例患者（85例次）。提供的药学服务包括药品不良反应鉴别与处理（49例次）、特殊患者治疗方案制定与评估（35例次）、药物相互作用警示与建议（27例次）、治疗药物重整（20例次）、治疗药物监测（therapeuticdrug monitoring，TDM）（5例次），药师为40例次患者提供多项药学服务[18]。复旦大学附属肿瘤医院以临床药师工作站与智能用药助手应用软件为主要工具，通过智能化与信息化手段，将传统肿瘤药学咨询门诊单一场景拓展至涵盖线上和线下的患者用药全程化服务（包括用药宣教、居家管理、药学路径管理、药学随访监护、用药咨询等）[19]。

目前制约国内肿瘤药学门诊进一步推广和发展，吸引更多患者就诊的因素主要在于收费权和处方权。调查显示目前我国收费药学门诊仍不到总数的40％[11-12]，免费药物咨询门诊门庭若市，而收费药学门诊门可罗雀，提示一方面对我国民众的用药安全及药师服务的作用科普仍不够，另一方面门诊药学服务的推进亟需医保政策的扶持3，只有“开源”（加强宣传）和“节流”（纳入医保）双管齐下才可能有效改善目前的状况。而药师没有处方权的现实情况短期内恐怕难以改变，但通过医师药师联合门诊或拟定协定处方可以在限定范围内使药师拥有部分与监护用药安全密切相关的检验和检查处方权限。

在实践中，无论是药品不良反应鉴别与处理，还是特殊患者治疗方案制定与评估，亦或是药物相互作用警示与建议等可以发挥药师专业特长的药学服务，TDM作为重要的用药监测手段已显示出越来越重要的作用。

3抗肿瘤治疗药物监测进展

传统化疗药物大多根据患者体表面积或体重给药，目前对此类细胞毒性药物进行TDM的主要目的是为了延缓ADR出现时间，减轻ADR程度和减少严重ADR发生率。氟尿嘧啶治疗窗范围较窄并具有非线性药动学消除特征，药-时曲线下面积（area under concentration-time curve，AUC）与其毒性显著相关，被研究者普遍接受的氟尿嘧啶理想治疗窗为20～30mg·h·L-1，可降低腹泻、骨髓抑制、口腔黏膜炎等ADR发生率[20]。紫杉醇个体差异大并具有非线性药动学消除特征，药物暴露时间与其毒性（中性粒细胞减少、神经毒性）密切相关，但血药浓度阈值定为0.05μmol／L还是0.1μmol／L仍有争议[21]。甲氨蝶呤延迟排泄显著增加ADR发生率和严重程度，因此需要通过TDM指导亚叶酸急救，目前国内主流推荐24h浓度＜10μmol／L，48h浓度≤1.0μmol／L，72 h浓度＜0.1μmol／L[22-23]

針对特点基因突变的靶向药物不断获批，日渐成为抗肿瘤治疗的主要武器。小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）目前说明书和指南大多推荐按固定剂量给药，但研究已表明TKI药代动力学个体差异较大，根据TDM结果调整给药剂量较之固定剂量给药能避免剂量不足导致疾病进展，提高治疗效果[24]。不可切除或转移性胃肠间质瘤患者伊马替尼稳态谷浓度（Css）与治疗效果显著相关，Css＜1100ng／mL时，疾病进展时间更短，客观缓解率更低[（25]。AUC是表征达沙替尼暴露的最佳PK参数，但可操作性较差。血药峰浓度（Cmax），尤其是2h浓度（C2）监测在临床上更可行，维持较高水平的C2（≥50ng／mL）被认为可以确保临床疗效并降低耐药风险。同时达沙替尼导致的胸腔积液发生率与其稳态血药谷浓度（Cp）密切相关，保持相对较低的C。水平（2～5ng／mL）可降低暴露于胸腔积液的风险[26]。

单克隆抗体属于大分子生物制品，体内药动学特征比小分子药物更复杂，大多数单抗药物的表观分布容积较小，主要存在于血液中。单克隆抗体与靶标抗原结和抗药抗体的结合会影响药物其PK／PD特性，导致其表现为非线性药动学特征。单克隆抗体的免疫原性除了对药动学的影响，抗药抗体中有一类中和性抗体会增加药物清除，降低药效。通过TDM进行剂量优化可以为单克隆抗体精准治疗提供参考[27]。此外，已有超过百种生物类似药获批上市，需要对生物类似药和参照药之间的安全性、有效性、免疫原性进行相似性评价，TDM是一种可行的手段。

目前抗肿瘤治疗药物TDM仍存在一些问题有待解决，比如血药浓度和实体瘤肿瘤组织药物浓度的相关性，多药联合治疗肿瘤时相互作用对量效关系的影响，多次采血患者依从性不佳是否有可替代指标，现有研究多为欧美人群数据对国内人群的适用性等。

参考文献

[1]马葵芬，陈奕何，姜赛平，等．国外药师门诊的开设及作用评价[J]．中国药学杂志，2018，53（1）：76-80．

[2]ShahS，DowellJ，Greene S. Evaluation of clinical pharmacy services in a hematology/oncology outpatient setting[J].Ann Pharmacother，2006，40（9）：1527-1533.

[3]YamadaK，Nabeshima T. Pharmacist-managed clinics for pa- tient education and counseling in Japan： current status and future perspectives[J].J Pharm Health Care Sci，2015，1（1）：2-9.

[4]Caracuel F， Ba?os ?， Herrera MD， et al. Influence of phar- maceutical care on the delayed emesis associated with che- motherapy[J].Int J Clin Pharm，2014，36（2）：287-290.

[5]GilreathJA，SageserDS，Jorgenson JA， et al. Establishing an anemia clinic for optimal erythropoietic-stimulating agent use in hematology-oncology patients[J].J Natl ComprCancNetw， 2008，6：577-584.

[6]Michaud LB. Managing cancer treatment-induced bone loss and osteoporosis in patients with breast or prostate cancer [J].Am J Health Syst Pharm，2010，67（7 Suppl 3）：S20-S30.

[7]KondrynHJ，EdmondsonCL，HillJ，etal.Treatment non-ad- herence in teenage and young adult patients with cancer. Lancet Oncol， 2011，12（1）：100）-108.

[8]WongSF，BounthavongM，NguyenC，etal.Implementation and preliminary outcomes of a comprehensive oral chemo- therapy management clinie[J].Am J Health Syst Pharm， 2014，71（11）：960-965.

[9]MaeY，YokokawaT，KawakamiK，et al. Usefulness of phar- maceutical outpatient clinic in XELOX therapy[J]. Jpn J Pharm Health Care Sci，2011，37（11）：611-615.

[10] Kimura M， Go M， Iwai M， et al.Evaluation of the role and usefulness of a pharmacist outpatient service for patients un- dergoing monotherapy with oral anti-cancer agents[J].J On- col Pharm Pract，2017，23（6）：413-421.

[11]张昕怡，万青，唐宁佳，等．全国三甲医院药学门诊开设情况网上调查[J]．中国药学杂志，2021，56（10）：849-853．

[12]郑婷婷，邵晓楠，吴岢非，等．我国医院药学门诊现状调查及对策研究[J]．中国医院，2020，24（2）：5-7

[13]周博雅，田月，韩容，等．中国药学服务门诊开展及收费现状调查与分析[J]．药品评价，2017，14（2）：8-13．

[14]国家卫生计生委办公厅，国家中医药管理局办公室．关于加强药事管理转变药学服务模式的通知[EB／OL]．（2017-07-12）[2022-09-01].http：//www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201707/b44339ebef924f038003e1b7dca492f2.shtml.

[15]甄健存，陸进，梅丹，等.医疗机构药学服务规范[J].医药导报，2019，38（12）：1535-1556．

[16]国家卫生健康委办公厅.国家卫生健康委办公厅关于印发医疗机构药学门诊服务规范等5项规范的通知[EB／OL]．（2021-10-13）[2022-09-01].http：//www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202110/f76fc77acd87458f950c86d7bc468f22.shtml.

[17]徐嵘，王永刚，赵新才，等．肿瘤药学门诊规范化建设实践与成效[J]．药学服务与研究，2021，21（6）：433-436；445．

[18]王春晖，许青，李晓宇，等.开设独立肿瘤药学门诊的探索与实践[J]．上海医药，2022，43（5）：4-7；23．

[19]顾连荣，朱斌，汪丰．智慧肿瘤药学门诊的建设与探讨．中国临床药学杂志，2020，29（4）：302-305．

[20]张娟，吴东媛，刘铎，等．5-FU治疗药物监测现状及其与结直肠癌化疗毒性相关性的研究进展[J]．中国药房，2018，29（12）：1724-1728.

[21]滕雪，吴东媛，刘爽，等．紫杉醇的治疗药物监测研究进展[J]．中国药房，2014，25（48）：4598-4601．

[22]吴东媛，刘铎，董梅.我国甲氨蝶呤血药浓度监测文献分析[．中国药房，2016，27（33）：4665-4667．

[23]SongZW，HuY，LiuS，etal.Medication therapy of high- dose methotrexate： An evidence-based practice guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring，Chinese Phar- macological Society[J].Br J Clin Pharmacol，2022，88（5）：2456-2472.

[24] Verheijen RB， Yu HX， Schellens JHM， et al. Practical recom- mendations for therapeutic drug monitoring of kinase inhibi- tors in oncology[J].ClinPharmacol Ther，2017，102（5）：765-776.

[25]张玉，缪丽燕，胃肠间质瘤靶向药物的治疗药物监测中国专家共识[J]．中国医院药学杂志，2021，41（20）：2041-2049．

[26] He SY，BianJL，ShaoQH，et al. Therapeutic drug monitor- ing and individualized medicine of dasatinib： focus on clini- cal pharmacokinetics and pharmacodynamics[J]. Front Phar- macol，2021，12：797881.

[27]朱瑞芳，丁肖梁，缪丽燕．单克隆抗体药物的治疗药物监测研究进展[J]．中国药学杂志，2018，53（20）：1714-1717．

（收稿日期：2022-09-08）