听性脑干反应临床实践——技术应用到疾病诊断

兰兰 王秋菊

听性脑干反应(ABR)在临床实践中属于客观听力测试中的常规检查，反应在声学刺激10 ms内完成，用放置在头皮、前额和乳突（或耳垂）附近的表面电极，记录来自第8颅神经和脑干听觉通路神经元的电活动。ABR于1970年首次被引入听力学[1]。随着新生儿听力筛查、诊断流程干预需求的提升，要求对3个月婴幼儿的听力损失进行听力诊断，其重要性日益显著。短声ABR对影响传导速度的因素、引起神经活动不同步的紊乱非常敏感，从而影响脑干听觉通路ABR波的潜伏期和振幅。传导速度的延迟也发生在听觉通路成熟过程中，突触延迟对递质的同步释放敏感，从新生儿ABR波间期延长到缩减至成人正常水平，约需要1～2年。在神经系统疾病中，引起神经同步化不良的疾病，如听神经病和前庭神经鞘瘤、戈谢病和克拉伯病，会使ABR振幅降低或消失。贝尔氏麻痹、杜恩回缩综合征（Duane retraction syndrome，DRS）和线粒体脑肌病都会对神经传导产生影响，导致ABR波间潜伏期延长[2]。目前，ABR检查有助于诊断疑似第8对颅神经的神经系统以及相关的听觉通路异常，也适用于听力阈值不确定或无法耐受常规行为听力测试的幼儿甚至成人。疾病的多样性和复杂性，也为ABR测试跨越耳内、外科，神经内、外科以及其他相关学科的临床诊疗提供线索和诊断依据。

1 远场电位记录的ABR

头皮记录听神经和脑干神经纤维激活的反应称为ABR，也称脑干听觉诱发电位(brainstem auditory evoked potentials，BAEP)，是从听神经到中脑的听觉通路功能的客观测量。典型的ABR由I～VII个正波组成，期间有波谷。ABR峰值通常用罗马数字标记[1]。波I是听神经在岩骨周围（出耳蜗端）产生的复合动作电位(compound action potential，CAP)，而波II是听神经离开岩骨部位（近脑干端）的CAP[3]。随后在听性脑干中产生III～V波峰值。最初，人们认为每个成分来自脑干的不同部分，由于每个成分与其他成分相隔约0.8 ms（大约一个突触延迟），认为波II来自耳蜗核，波III来自橄榄复合体，依此类推。但几个重要的发现改变了认识：一个来自手术过程中头皮电极记录与直接从听神经获得的记录进行关联[4，5]，另一个来自模拟实验[6]。

第8颅神经手术期间记录显示，电位的潜伏期与头皮记录的I和II波相对应。耳蜗神经进入脑干耳蜗核位置上的电极记录到一个潜伏期为III波的电位。研究人员将后一波归因于离开耳蜗核复合体的轴突发射，把电极放在脑干上时，记录到的电位与头皮记录的IV和V波相对应[5，7]；另一个模拟实验表明，可检测到的神经束远场电位源自静态电压峰值，该峰值仅在同步动作电位活动引出：①从一种介质传播到具有不同导体的另一种介质时出现（如听神经进入岩骨和离开颅内侧），即分别为I波和II波；②经历几何形状的变化（如听觉神经分支支配耳蜗核的3个部分，即波III）；③穿过神经束中的一个弯曲部分，即IV波[6]。同步动作电位活动的程度决定了各种ABR成分的幅度，更高的刺激水平通常同时激活更多的神经纤维，从而产生较大的ABR幅度。当使用Click宽带刺激时，因机械活动需要约4～5 ms才能从基底膜的底端移动到顶点[8]，因此会从高特征频率 (characteristic frequency，CF)到低CF依次激活听神经中的神经元。高CF纤维与起始点同步较好，但较低CF纤维则不同步，并会进一步消减彼此对CAP形态的贡献。

2 人类脑干ABR波的来源

关于ABR每个波的确切解剖学属性存在争议。从历史上看，每个波形被认为对应一个解剖部位，但现在确定每个波形都来自多个解剖来源[9]。ABR临床中通常标记I、III、V波，在高强度的波形上也可以标记II和IV。每个峰值代表来自脑干和听觉神经内各区域产生的神经发射活动总和。波I和波II主要由同侧动作电位产生，而波III～V则由对侧和同侧脑干解剖结构的复杂互动产生。

根据既往研究，注射在下丘的示踪物质逆行运输证明，1/3或更多的轴突离开耳蜗核，不间断地运行到对侧的下丘。形成这种投射的多极细胞在人类耳蜗核团中数量众多[10]。在这条由至少30，000根纤维组成的通路中，轴突穿过斜方体和外侧枕骨到达下丘时不会遇到任何突触结点。因此，人类脑干通路最大单一组成部分是一条完全对侧和非突触的通路[11]。重要的二级通路是通过内侧上橄榄核通路。由于耳蜗核复合体双侧投射到这个内侧核，突触通路应是双侧对称的，在脑干每侧都有约1万个轴突。ABR反应的潜伏期主要由突触延迟（每个突触约0.8～1.0 ms）和动作电位沿神经纤维的传导速度决定，少部分由发射的同步性决定(以20 m/s传导速度穿越1 cm的神经需要0.5 ms)。

ABR是脑干在声刺激下产生的一种电活动。ABR可用两个重要的指标描述：潜伏期和波幅。参数指标分别受到传导速度和同时激活神经元数量的影响。ABR测试沿听觉通路的同步神经纤维活动，由机械声音在耳蜗中转化为电信号，并通过听神经传递到大脑。到达听觉皮层的电信息沿上升路径（图1A）通过一系列细胞核团[12]：第8颅神经纤维(远端和近端)、耳蜗核、斜方体、上橄榄复合体、外侧丘系核、外侧丘系、下丘和丘脑的神经电同步活动。耳蜗毛细胞将输入的物理声音转化为生物电的动作电位，传送到螺旋神经节，为柯替氏器的毛细胞提供传入神经支配。这些细胞中有95%（I型螺旋神经节神经元）与内毛细胞有突触接触，而其中约 5% 是II型细胞，负责外毛细胞的感觉神经支配[13]。来自耳蜗低频顶端部分和高频基底部分的听神经纤维分别沿听神经的中枢和外周部分传播[14]。耳蜗核是脑干沿听觉通路的第一个中继点，位于脑干后外侧，由耳蜗腹侧的低频纤维和背侧的高频纤维在耳蜗局部分界。耳蜗核有3个主要神经投射，通过脑干路径到延髓扩散到大脑中。其背侧声纹为神经投射之一，经髓质和中间声纹一起穿过脑桥，耳蜗核的紊乱可能会出现日常声音不耐受，耳蜗核的神经纤维投射全部在下丘。在耳蜗核后，大部分神经纤维交叉穿过中线进入对侧上橄榄复合体[12，14]。

Ponton等[11]假设轴突从耳蜗核不断传递到对侧外侧丘系，在脑干的某个较高水平产生IV波。而III～IV波间期完全由轴突传导时间决定。因此，内侧橄榄核中的轴突群的突触在外侧丘系的某个点产生V波，该波主要位于刺激耳的对侧，但包括部分同侧（图1）。III～V波间期应由轴突传导加上内侧橄榄核的一个突触延迟组成。因此，IV～V波间期是两条对侧通路间的差值，反映了通过一个突触的传输时间(约0.7 ms)。来自上橄榄核的神经纤维通过外侧丘系纤维传输到同侧下丘。丘脑中的内侧膝状体核接收来自下丘的传入，并将其投射到听觉皮层的音调区域[14]。其投射神经元的轴突通过背侧声纹到达下丘，在那里其信号与来自其他来源的输入整合。

图1A、B以声刺激（红色）右耳为例对应各波主要来源：①波I在同侧听神经出耳蜗端产生（红线），绝对潜伏期为1.5 ms[9，15]；②波II与同侧听神经入颅端相关（红线），绝对潜伏期为2.5 ms；③Wave III与耳蜗核和上橄榄复合体相关（红、蓝线），绝对潜伏期为3.5 ms。由于上橄榄复合体接受双侧贡献，波III异常在病变同侧的受刺激耳上更为明显[14，15]；④波IV为双侧多重来源（红、蓝线），主要为对侧外侧丘系的上橄榄复合体和上行听觉纤维，绝对潜伏期为4.5 ms[14，15]；⑤波V主要为对侧的外侧丘系和下丘（红、蓝线），同侧有少部分，绝对潜伏期为5.5 ms。波IV和V通常受脑干病变影响[14～17]。当桥小脑角区肿瘤较大，挤压中线影响到对侧区域时，会记录到健侧III～V间期延长。通过临床实践可知，ABR涵盖了较多内容，不止以上描述的来源，还有更多问题正在研究和验证、甚至争议中。目前已获知更多的是ABR波峰的来源和机制，波谷研究尚少，例如：听性脑干慢负相反应（auditory brainstem negative phase slow response，SN10）与阈值的关系[18]、短潜伏期负反应(acoustically evoked short latency negative response，ASNR)是否前庭源性[19，20]等发生机制，也待进一步研究中。

图1A ABR听觉传导通路

图1B ABR各波来源

3 ABR与听觉系统的发育

ABR的主要测量值是波I～III、III～V和I～V之间绝对波的延迟、振幅和波间潜伏期。ABR结果是对数千次刺激重复的平均响应。随着我国2003年起新生儿听力普遍筛查不断深入，小儿听力诊断技术和婴幼儿听觉发育的认识不断提高。追溯文献1989年法煜隆[21]已详细观察了144例从6周、3个月、6个月、1岁、2岁、3-5岁、5-10岁和10-15岁中国正常儿童脑干诱发电位，认为出生后第一年是听觉功能发展的关键时期，6个月已接近成人。Jiang等[22]研究了从出生到成年ABR各波潜伏期和波间期各种ABR测量的规范数据。波潜伏期和波间期大多在9个月～3岁达到成人水平。Ponton等[11]研究了从婴儿到成年ABR波间期成熟的过渡趋势。将每个ABR的波I峰值与成人波I对齐，发现对于II波，在孕龄40周时，婴儿和成人的II波潜伏期以及I-II间期的持续时间相似。表明足月出生时，婴儿听神经从波I到波II之间的传导时间是成熟的。然而，与成人反应相比，婴儿波III仍然明显延迟到出生后，表明其包括一个突触成分，即听神经-耳蜗核突触[11]。相比之下，V波明显延迟于成人值。

史伟等[23]对出生40天～7月龄的60例正常婴儿进行ABR检测，发现随月龄升高I～Ⅲ波间期逐渐缩短，但不同月龄间的Ⅲ～V波间期无差异，未随月龄增加而缩短，且波V阈值与成人无差异，提示听觉中枢系统的发育从低位向高位中枢逐渐发展。因此，可利用ABR波Ⅲ、V潜伏期和I～Ⅲ、I～V波间期，检测脑干成熟度及其病变。轴突传导间期(III～IV)的反应早于突触延迟间期(IV～V)[11]的反应。波IV和V有不同的成熟时间进程；突触传递时间持续缩短至3岁，但轴突传导时间(III～IV间期)在足月出生时类似成人。神经纤维髓鞘在出生后继续发育，听神经和脑干的髓鞘形成在出生后6个月完成；突触连接的发育及形成在0.5～1岁完成或更长；而从脑干投射到听皮质神经纤维的髓鞘形成持续到5岁；胼胝体的髓鞘形成持续至15～20岁；通过胼胝体联系起来的两个半球信息整合在语言感受中起重要作用[24]。

4 ABR测试方法与标记

在额头发际、耳垂、眉间记录的ABR各波潜伏期，受设备差异和测试环境的影响，基线值差异较大，但波间潜伏期稳定，可以进行数据间比对。2020年《中国听性脑干反应临床操作规范专家共识》[25]成人ABR波间潜伏期的正常推荐值I～V、I～III、III～V波间期依次为4.5、2.5、2.4 ms，双耳波间潜伏期差值对称性正常上限均为≤0.4 ms。通常同侧I～III间期大于III～V间期，当出现相反情况时，即使I～V间期在正常范围，也要谨慎对待，排查与疾病相关的问题。共识中指出反应波幅值的测量可波峰到前一个或随后一个波谷（图2），也可从波峰到基线。由于ABR各波幅值在临床中存在多种变化，以及受纯音听力损失的影响，无论采用哪种方法，都要建立测量方法一致的本单位实验室正常值。ABR在高频听力损失(4～8 kHz)的情况下，波I通常缺失或幅度显著降低，因此，对于V/I振幅比的技术，若常规用于检测听觉突触病变[26]，应谨慎使用。关于ABR气骨导掩蔽方法的理论较为复杂，存在一定争议。实际临床实践中可根据测试耳机的耳间衰减值、刺激声类型、强度等进行调整：掩蔽值=刺激声-耳间衰减值+（SPL与nHL转换值）。关于电极位置问题，记录电极置于发际处，不用考虑头发问题，临床操作更方便，但较颅顶冠中线（Cz）产生的ABR振幅，可能会降低15%。

图2 ABR峰潜伏期、振幅以及波间潜伏期的测量方法（基于峰后的波谷测量）

由于ABR测试属于听觉功能的客观测量，常被认定是遵循固定的测试方法进行，任何初级测试人员都能始终如一地获得可靠、有效和对临床有用的数据，这是一种误解。首先，固定且不灵活的测试方式不会始终有效可靠地评估所有患者；由于不可预测的受试者状态、环境干扰或检查目的变化等，临床听力师需要修改测试参数和方法。为了在ABR评估中成功完成测试，听力师须不断思考和调整合适的策略。受试者特征、刺激参数、听觉病理学和其他因素之间对ABR的影响存在相互作用。因此，ABR的解释在很大程度上也取决于听力师和临床医生的判断。

ABR测试问题可分为两大类。第一类包括操作者错误。即由于技术错误，记录了不理想、不可靠的ABR。这些错误是电极放置不正确或设备设置不正确；第二种测量问题，与测试内容或测试环境有关，不论对有经验的听力师还是初学者，第二种类型的问题有时可能会阻碍ABR测试，甚至无法记录，其解决方法更具挑战性。临床听力师除了掌握操作理论和原理，也需要在临床实践中积累经验以应对各种干扰，从而获得可靠的波形。《中国听性脑干反应临床操作规范专家共识》中指出，ABR虽可归于客观测听，但对其波形的判读和识别是由操作者主观分析，评估时要注意到判读误差的可能性[25]。该共识对ABR部分测试内容进行了规范，未包括自动ABR、电刺激 ABR和术中ABR测试技术等。ABR仍有大量临床研究和方法需要完善。

5 ABR技术分类及临床意义

临床中除了传统短声ABR技术，根据临床诊断需求，衍生了多种基于或包含在ABR技术中的其他形式，分类及临床意义见表1，临床可根据患者检查目的进行选择，为诊断提供更多选择和线索。

表1 ABR技术分类

6 ABR的临床应用

ABR已用于许多重要的临床病症，从罕见病到常见的病症（表2），从耳科最具代表性的听神经病、听神经瘤筛查到人工耳蜗植入预测以及多种神经系统类疾病，甚至I、V波的消失也可为脑死亡提供医学依据[39]。其病变或隐匿或交叠，贯穿在ABR听觉传导通路上。ABR技术有其适应症和局限性，结合其他检查可迅速锁定某类疾病或缩小诊断范围。但首先需要我们能“看出来”，Schuknecht[40]认为有时影像学检查无法发现可能存在的耳蜗神经炎，听神经病、血管疾病、自身免疫性感音神经性聋、神经退行性变等可引起 ABR 改变。由表2可看出，ABR波幅消失的情况并不常见，如听神经病和戈谢病。表2指出了听觉和非听觉性疾病（无听力下降主诉）的变化情况，并对ABR在病例中的诊断价值进行了梳理。听神经病（结合CM引出情况）和前庭神经鞘瘤的变化被认为是诊断性的。在其他疾病中，ABR 参与评估了脑干在哪些部分受累，但不是诊断性的。

7 ABR的前景

ABR是一种非侵入性且可靠的临床测试。当评估涉及脑干疾病、常规新生儿听力和蜗后病变筛查、ABR术中监测及诊断疑似脱髓鞘疾病方面非常有用。I-Ⅲ间期增加可能表明听神经和耳蜗病变；Ⅲ-Ⅴ间期增加可能表明耳蜗神经上方存在中枢病变，常涉及神经内科病变；如前所述（表2）部分疾病以及未提及的后颅窝肿瘤、脑积水、缺氧性脑病、胼胝体异常、新生儿胆红素脑病（核黄疸）或夏科氏病（Charcot关节病）等[72]；在涉及脑桥中上层的病变中可见Ⅳ波或Ⅴ波缺失。ABR检查有其特点和局限性，可发现临床未曾怀疑的病变，包括影像学检查正常。随着技术的进步，ABR测试将在定位、定性和定量方面进一步探索听觉神经和脑干通路。基于证据的研究标准化程序以获得更有效的电位记录，从而准确诊断听觉通路障碍和阈值。

表2 ABR 的临床表现