炎症性肠病患者疫苗接种总体策略和注意事项

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种慢性持续性自身免疫性疾病，主要包括克罗恩病(Crohn′s disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)两个类型

。免疫抑制剂是IBD治疗的基石，现有指南也建议IBD患者在诊断之后尽早开展免疫抑制治疗

[文中使用的免疫抑制剂一词包括糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂、抗TNF药物、维多珠单抗、IL-12/IL-23抗体(乌司奴单抗)和JAK抑制剂]。然而，疾病活动及免疫抑制治疗使IBD患者具有更高的感染风险

。部分感染如流感、肺炎链球菌肺炎或乙型肝炎等是可以通过接种疫苗预防的

。尽管既往研究推测麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗可能与IBD发展之间存在关联，但考虑到研究的异质性，荟萃分析并未发现IBD启动或恶化与疫苗之间的直接关联

。目前报道IBD患者疫苗接种率较低，一方面原因是患者对疫苗接种的重要性缺乏认识及担忧潜在的不良反应

，另一方面是IBD医师在开始免疫抑制药物治疗之前未意识到疫苗接种的重要性，且未为患者提供合适的疫苗接种建议和计划

。随着新型冠状病毒肺炎(COVID-19)相关疫苗政策的推广，患者及临床医师越来越重视IBD疾病治疗过程中的疫苗管理。基于上述原因，本文总结了现有研究及指南中IBD患者疫苗接种的主要建议及策略，以协助IBD临床专科医师加深对IBD患者常规免疫接种及特定免疫接种的认识。

1 疫苗的分类

目前国外指南总体上把疫苗分为减毒活疫苗(live-attenuated vaccines)及非活疫苗(inactivated vaccines)两大类

。随着疫苗研制技术的发展及应用，如重组载体疫苗、核酸疫苗等严格上不属于传统非活疫苗的范畴，而且从机制上考虑部分可复制重组载体疫苗在免疫抑制人群中使用或具有和减毒活疫苗接种相当的风险

。此外，新型冠状病毒疫苗应用了大量新的疫苗制作技术

，在这种背景下，IBD临床专科医师应对疫苗类别及分组有充分的了解。

2 IBD患者疫苗接种总体策略

在诊断IBD时，应该充分了解既往患者的疫苗接种史并评估患者的免疫状况，美国传染病学会及欧洲克罗恩病和结肠炎组织(European Crohn′s and Colitis Organization，ECCO)最新指南均建议出于有效性和安全性的原因，应在开始免疫抑制药物治疗4周之前接种疫苗，在免疫抑制状态下避免接种减毒活疫苗，停止免疫抑制至少3个月内应避免使用减毒活疫苗

。非活疫苗接种不受免疫抑制状态限制，但其免疫原性可能受影响，建议在疾病缓解期间接种

。此外，患者不应为了接种减毒活疫苗而延迟治疗。在儿童CD中，肠内营养可以用作免疫抑制药物之前的诱导治疗并延长疫苗接种的时间窗口

。基于肠内营养在成人CD的实践，这一建议或也适用于成人CD疫苗接种

(见图1)。

主人一家都离开了北平。把病人留给外甥和妻子照顾。因为病人是个瘸子，他们打算把病人送到一个市立慈善组织，同意出钱让她住在外面的调养院里，安排她去妇女济贫院，但是拒绝接她回家。

从表3和图1看出，随着施药后时间的推移，4个药剂在茶树上的残留呈负指数函数递减的变化规律，消解动态符合一级动力学方程Ct=C0e-kt。其中，溴虫腈的一级动力学方程为y=31.180 0e-0.166 8x，

工分在集体化时期的农业生产中占据着非常重要的地位：社员靠它分配粮食和现金，队干用它组织生产、调节社员的生产积极性等。所以辛逸认为：“工分制既是一种分配制度，同时也可以理解为是一种农村集体经济组织的集体劳动的管理制度。”[注]辛逸：《农村人民公社分配制度研究》，北京：中共党史出版社，2005年，第127页。 70-80年代十队的记分方式与全国的其他村落一样，都采取计时和计件两种记分方式。在非农忙季节，一天10分，每天分3节，一节3.3分，每年生产队评1-2次等级。

基于目前的临床研究数据，在免疫抑制的患者中，非活疫苗基本不会导致感染性并发症，不良事件与健康对照组观察到的不良事件相似

。因此，指南一致主张在开始免疫抑制治疗后，针对同种感染的疫苗首选非活疫苗

。相比之下，减毒活疫苗因存在减毒微生物和侵袭性感染复制的风险，一般建议注射减毒活疫苗后至少4周后再开始免疫抑制治疗，同时在完成免疫抑制治疗后至少3个月内应避免使用减毒活疫苗，这些疫苗包括MMR疫苗、伤寒疫苗、黄热病疫苗、减毒活流感疫苗、口服脊髓灰质炎疫苗、卡介苗等

。但美国免疫实践委员会及欧洲抗风湿病联盟也指出减毒活疫苗在免疫抑制治疗期间并非绝对禁忌，在轻度免疫抑制期间接种水痘活疫苗、带状疱疹减毒活疫苗可能是安全的，但应根据特定个体情况慎重考虑相关决定

。另外，考虑到免疫抑制状态会影响疫苗的免疫原性，部分疫苗应选取高剂量或强化接种次数，指南也建议给予偶联疫苗，因为与多糖疫苗相比，它们能够促进更高的亲和力抗体产生，并具有更持久的免疫和记忆反应

。最后，在可用的情况下，免疫抑制患者在完成初级疫苗接种后，可以通过特异性血清学检查来验证其免疫力

。

抗TNF药物穿过胎盘，出生后可在婴儿血液中保留长达6个月

。这可能导致婴儿严重的免疫抑制，既往报道了妊娠期接受英夫利西单抗治疗母亲3个月大婴儿接种卡介苗后发生播散性结核从而导致死亡的病例

。因此，在子宫内暴露于抗TNF药物的婴儿中，应避免使用卡介苗

。但赛妥珠单抗治疗母亲抗TNF药物浓度在胎盘上的扩散浓度非常低，因此，婴儿在出生6个月内接种活疫苗相对安全

。但为了整体安全，一般建议妊娠期母亲在孕24周停止抗TNF药物治疗，必要时可测定婴儿体内抗TNF药物的浓度作为临床接种参考依据

。

对于非活疫苗，无论在妊娠期间是否接受免疫抑制药物治疗，均可按免疫计划时间表接种。婴儿在出生12个月后常规疫苗接种其他减毒活疫苗是安全的。

尽管有证据表明，IBD患者存在黏膜免疫缺陷，但IBD患者的免疫功能低下主要继发于其接受免疫抑制药物治疗或疾病导致的营养不良

。此外，不同药物诱导的免疫抑制程度尚未确定，需考虑药物类别及所用剂量(见表1)。同时，需要排除其他导致免疫低下的疾病，如先天性免疫缺陷或合并HIV感染等

。

ECCO指南建议采用清单(checklist)对患者疫苗接种进行管理，清单主要列举了在接诊时需做病史询问、重点体格检查、免疫状态评估等，另一方面采用待办项的方式记录与患者的谈话及讨论，鼓励患者参与到疾病治疗决策中

。清单主要包括以下内容：(1)既往感染病史：包括以前的细菌、病毒和真菌感染(如结核、水痘、HIV、肝炎等)；(2)免疫状态：疫苗接种情况及免疫抑制药物使用；(3)体格检查：全面的体格检查，包括胸部、皮肤、口腔检查和HPV筛查(女性)；(4)实验室检查：乙型和丙型肝炎病毒、CMV和EBV血清学抗体、结核病筛查等。如果MMR和水痘病史或疫苗接种状态未知，则建议进行血清学检查，如果无活疫苗禁忌证，则应补种相应疫苗

。

国外多个指南均有针对IBD患者的疫苗接种建议，在这些指南中均推荐接种的疫苗只有肺炎链球菌疫苗和流感疫苗，此外，HPV疫苗、疱疹病毒疫苗、甲肝及乙肝疫苗也被多个指南推荐

。表3总结了IBD患者的成人免疫接种疫苗推荐及时间表，建议结合国家疾控中心对应疫苗接种指南实施。年龄≥5岁儿童疫苗接种整体上可参考成人策略，大部分IBD患儿在诊断时已经接种了活疫苗，因为活疫苗常规用于幼儿，而IBD发病在5岁以下儿童中不太常见，暂不予详述

。

3 其他特殊情况接种

还有这位！爱尔兰都柏林机场一名20几岁的男子因为没赶上飞机，直接从航站楼冲了出去，边跑边朝机长喊叫，试图让机长晚些起飞。最终，在该男子快要触碰到机身时，被赶到的警察按倒在地。据悉，男子将为这次追飞机行为负法律责任。

对于处于免疫抑制状态的患者接种活疫苗，既往一般建议间隔3个月，但考虑到药物消除和免疫重建均会影响疾病本身的治疗效果，最近提出了基于药物的药代动力学和药效学数据的时间间隔

。经验法则是使用药物消除半衰期的5倍，因为此时间段后的药物浓度基本为0

。表2是结合药物代谢半衰期给出的停止免疫抑制治疗和给予活疫苗之间的最短间隔时间。活疫苗接种后，建议等待至少3～4周再开始新的免疫抑制治疗

。

目前尚无针对IBD女性患者妊娠期及哺乳期疫苗接种的指南及共识。因为孕期接种有利于保护母亲免受可能对其健康产生影响的疾病的侵害，并为婴儿提供了生命最初6个月的被动免疫力

。所以，如果临床有指征，应在妊娠期间进行免疫接种。一般来说，减毒活疫苗是禁忌的，而大部分非活疫苗被认为是安全的，需结合具体疫苗说明进行评估

。流感疫苗是安全的，但妊娠期使用肺炎疫苗的安全性与获益尚缺乏足够证据

。

在母乳喂养过程中，非活疫苗和减毒活疫苗均不会影响母亲或子女的安全

。对于接受抗TNF药物治疗的哺乳期患者而言，只有极少量的抗TNF药物转移到母乳中，其他生物制剂，如维多珠单抗和乌司奴单抗，在母乳中浓度也是极低水平

。加上婴儿肠道可能发生蛋白水解，生物制剂治疗的IBD母亲进行母乳喂养对婴儿免疫影响较小

。但生物制剂治疗下的母乳喂养数据仍相对较少，也缺乏卡介苗接种不良反应的数据，建议减毒活疫苗接种应推迟6～12个月

。

考虑到疾病传染的风险，应鼓励IBD患者密切接触家庭成员积极接种疫苗以预防患者受传染病侵袭

。IBD患者如果希望前往高危国家或经常环游世界，建议咨询胃肠专科医师，专科医师应评估患者免疫状况，并根据相应地区流行病及WHO建议提供疫苗接种建议

。

4 小结

IBD患者与一般人群一样面临相同的疫苗可预防疾病的风险，应鼓励所有患者合理规划接种疫苗。医护人员应参与到整个疫苗接种规划过程，向IBD患者解释疫苗接种的收益及可能发生的不良反应。在诊断出疾病时应整体检查患者免疫状况，如果患者对某些疫苗可预防的疾病缺乏免疫力，应尽快接种疫苗，充分利用开始免疫抑制药物之前或低剂量治疗的时间窗口。在随访过程中记录好患者的免疫信息，有条件情况下定期复查血清学抗体指标。最后，随着我国疫苗接种管理制度的完善及互联网疫苗管理平台的建立，IBD患者的疫苗接种与管理必能进一步标准化、智能化。

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