多黏菌素B引起急性肾损伤1例

李瑞萌， 李月红

多黏菌素B是一种多肽类杀菌药物，19世纪中叶即被应用于临床中，但因其肾毒性及神经毒性大，且新药物出现被弃用。近些年由于耐药菌的产生可选择药物相对较少，多黏菌素B被重新应用于临床治疗中。多黏菌素B长期未使用，临床资料相对欠缺，且目前主要用于严重感染、病情危重患者，对其不良反应未予重视，尤其急性肾损伤，起病隐匿，易引起不可逆性损害，危及生命。本文报道1例脑梗死后遗症长期卧床，因患肺炎[耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB） 感染]使用多黏菌素B，在治疗中引起急性肾损伤（AKI）的老年患者，停药后肾功能恢复，但最终因感染性休克去世，旨在为临床医师应用多黏菌素B提供参考。

1 病例资料

患者男，78岁，主因“间断发热伴咳嗽、咯痰2个月，加重1周”于2020年11月6日入院。2个月前患者出现发热，体温最高38.6℃，伴咳嗽、咯白色黏液痰，未诊治。1个月前再次发热，体温达38.5℃，伴咳嗽、咯痰，就诊于我院查血红蛋白（Hb）128 g/L，白蛋白（ALB）28.6 g/L，血清肌酐 （Scr）59.4 μmol/L，C反应蛋白（CRP）135.89 mg/L，降钙素原（PCT）0.365 μg/L。胸部CT显示双肺炎 症、右肺下叶支气管痰栓、左肺上叶结节。痰培养分别提示有克柔念珠菌、嗜麦芽窄食单胞菌、产气肠杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌 （CRKP）感染。支气管肺泡灌洗液（BALF）病原学培养分别提示MRSA、CRKP、CRAB感染。根据药敏试验结果，分别给予伏立康唑序贯治疗、头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、替加环素、万古霉素、美罗培南等抗感染，雾化祛痰、定期支气管镜下吸痰等治疗，后病情好转出院。1周前患者再次出现发热，体温最高38.5℃，支气管镜下可见大量白色黏液痰，有痰液堵塞，经口鼻吸痰效果欠佳，且逐渐加重，为进一步诊治于11月6日收入院。患者自起病以来，神志清，精神弱，食欲、睡眠差，定向力障碍，有大小便失禁。

既往史、个人史：陈旧性脑梗死2个月，有长期大量吸烟史。体温36.2℃，脉搏90次/min， 呼吸20次/min，血压106/91 mmHg。体型消瘦，神志清，精神弱，言语含糊，部分问题可对答。双侧瞳孔等大等圆，眼动不配合，无凝视。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。双肺呼吸音粗，双侧肺底可闻及湿性啰音。腹软，无压痛、反跳痛，肠鸣音正常。四肢肌张力增高，四肢腱反射阳性，双侧巴氏征阴性，脑膜刺激征阴性。

入院后诊断考虑肺炎（细菌+真菌），陈旧性脑梗死。查Hb 103 g/L，ALB 27.7 g/L，总蛋白（TP）50.3 g/L，Scr 55.1 μmol/L，PCT 0.259 μg/L， CRP 56.6 mg/L，11月13日BALF细菌培养提示MRSA、CRAB，两者药敏结果均提示替加环素敏感，予替加环素（负荷剂量100 mg，维持剂量50 mg 每12小时 1次）静脉输注共11 d。11月18日行支气管镜吸痰，BALF送检，细菌培养示CRAB，药敏提示替加环素和黏菌素敏感。11月24日查体温 37.0℃，Hb 106 g/L，ALB 26.5 g/L， Scr 48.2 μmol/L，CRP 84.1 mg/L，PCT 0.27 μg/L。11月25日患者发热，体温39.0℃，给予替加环素（负荷剂量100 mg，维持剂量50 mg 每12小时1次）及多黏菌素B （负荷剂量50 mg，维持剂量 50 mg 每12小时1次）静脉输注治疗，共21 d。治疗过程中Scr进行性升高（图1），停药后逐渐减 低，第4天测Scr 107.2 μmol/L，第10天Scr 74.0 μmol/L。12月25日血培养提示MRSA，予利奈唑胺（0.6 g 每12小时1次）+替加环素（负荷剂量100 mg，维持剂量50 mg 每12小时1次）静脉输注4 d， 12月28日尿培养提示CRKP，12月29日因感染中毒性休克去世。

2 讨论

患者第2次BALF细菌培养提示CRAB感染，药敏仅显示对替加环素和黏菌素敏感，给予替加环素和多黏菌素B后出现Scr进行性升高，用药第21天至197.1 μmol/L，停用替加环素和多黏菌素B后第4天降至107.2 μmol/L，肾功能好转。依据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）有关AKI诊断标准诊断AKI[1]。患者既往无肾脏疾病，无腹泻、脱水，无梗阻，未使用其他肾毒性药物，使用替加环素和多黏菌素期间发生AKI。替加环素半衰期为36 h，59%以原型通过胆汁和粪便排出，22%经尿液排出[2]，国内仅1篇报道替加环素引起Scr由245 μmol/L升高至364 μmol/L， 停药后Scr恢复原水平[3]。本患者曾用替加环素11 d，Scr无升高，AKI与多黏菌素B使用有时间相关性，倾向多黏菌素B引起AKI的可能性大，考虑AKI为多黏菌素B引发的不良反应，根据Naranjo评分系统，Naranjo评分为5分。

多黏菌素是一类多肽类杀菌药物，环形多肽部分氨基与细菌外膜脂磷酸基团2价阳离子竞争性抑制，与2价阳离子位点结合，外膜完整性遭到破坏，多黏菌素脂肪酸进入细菌内部造成高渗状态，代偿性引起细菌内部磷酸、核苷等渗出，导致细菌破裂死亡[4]。革兰阳性球菌有细胞壁阻止脂肪酸进入细菌内部，革兰阴性杆菌没有，多黏菌素对绝大多数革兰阴性杆菌具有杀菌作用[5]，特别是耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、嗜肺军团菌等。1959年多黏菌素用作革兰阴性杆菌感染的治疗[6]，因其肾毒性、神经毒性等不良反应逐渐弃用。现今由于多重耐药菌感染率逐年攀升，抗生素选择范围窄，近年多黏菌素重新应用于临床。

我国常用多黏菌素B和多黏菌素E。相较于多黏菌素E，多黏菌素B引起肾功能不全发生率低。Vardakas 等[7]一项荟萃分析提出，多黏菌素B引起肾功能不全的总体风险比多黏菌素E低，且多黏菌素B发生时间晚，重度肾功能不全发生率低，对轻、中度肾损伤及死亡率两者无显著性差异，主要与剂型、代谢途径和药动学特征有关。多黏菌素B引起AKI的患者中，有67%肾功能无法恢复[8]。多黏菌素B多以硫酸盐剂型静脉给药，无须转化直接起作用，95%以上的多黏菌素B不通过肾脏清除，目前关于多黏菌素B肾外代谢的研究有限[9]。Sandri等[10]发现，经肾脏清除的多黏菌素B仅占肾小管重吸收的0.75%～27.9%。Manchandani等[11]在胆汁中发现多黏菌素B，不排除可经胆汁排出。多黏菌素E静脉剂型常为甲磺酸钠盐（CMS），需在肾脏内转化为多黏菌素E发挥抗菌作用[12]，CMS代谢产物蓄积于肾脏。多黏菌素B主要通过非肾途径代谢，是多黏菌素B和多黏菌素E引起肾功能不全发生率差异的主要原因。

2019年由Tsuji等[13]提出临床工作中使用多黏菌素的国际共识，其中对于肾功能正常、肾功能不全及肾脏替代治疗人群使用多黏菌素B及多黏菌素E的用法用量做出陈述。有研究表明维生素C有抗氧化作用，可降低多黏菌素引起的肾损伤发生率[14]。

国内外有关多黏菌素B导致AKI的病例报道较少[15]，1例73岁男性患者，因行走困难，诊断“脊髓型颈椎病（Nurik 5级）、颈椎后纵韧带骨化症”，予手术治疗。术后出现发热、炎性指标升高，胸部影像学提示肺部感染，多次留取痰培养，依据药敏结果多次调整抗生素，疗效欠佳，Scr 89 μmol/L，静脉输注多黏菌素B 75 mg 每12小时 1次，2 d后体温、炎性指标下降，Scr 177 μmol/L，4 d后感染缓解，Scr 235 μmol/L，多黏菌素B调整为50 mg 每12小时 1次。7 d后肾功能进一步恶化，Scr 309 μmol/L，停用多黏菌素B后Scr降为 255 μmol/L，4周后Scr 102 μmol/L。与本患者类似。

综上，近年多黏菌素B临床应用增多，应注意监测药物不良反应。多黏菌素B引起肾损伤发生率较低，但大多数患者肾功能恢复困难，尤其是老年、基础疾病多的患者，往往预后极差，使用多黏菌素B过程中应监测肾功能，及早发现，及时停药。