2019冠状病毒病患者危重症临床风险评分系统的外部验证

郭颖异， 李晓鹤， 刘宁静， 卓楚越， 肖书念， 卓 超， 刘映霞

2019冠状病毒病（COVID-19）危害极大，已快速在全球范围内蔓延[1]。根据世界卫生组织（WHO）的数据，截止2021年9月24日，世界范围内已经有超过2亿人感染，死亡人数已经超过470万，给全球经济和公共卫生带来巨大负担[2]。 许多已经发表的研究探索了COVID-19患者的流行病学特点、临床特点和治疗策略，发现大部分人群均对COVID-19易感，医疗资源的不均衡性以及患者自身生理状况导致患者的不同临床结局差异巨大，死亡率介于1.5%～20.6%[3-6]。如何快速制定合适的治疗策略成为了临床关注的焦点。近期，一个基于中国湖北地区为主的1 590例COVID-19患者的临床研究提出了COVID-19的风险评分模型[7]。该研究中COVID-19患者的严重程度评分、预测危重症模型可以早期对COVID-19患者进行危险分层，快速识别潜在的危重症患者，从而帮助临床医师对高概率发展为危重症的患者采取更优质的治疗措施，改善预后；同时，对较低概率可能发展为危重症的患者则建议避免过度治疗可能带来的负面影响。然而，该模型的建立以及验证的主要基础为疫情高峰时期湖北省的患者资料，尚未使用武汉以外的数据进行外部验证，是否适合湖北省外医疗资源充足地区的COVID-19患者仍未可知。为此，本研究选用广东省一所COVID-19定点收治医院病例，评价该模型预测湖北省外COVID-19患者预后的有效性和临床实用性。

1 材料与方法

1.1 研究对象和资料收集

本回顾性研究纳入了2020年1月11日—2月22日因COVID-19入住深圳市第三人民医院的患者。COVID-19的诊断依据为鼻腔和咽拭子标本的高通量测序或实时反转录聚合酶链反应(RT-PCR)阳性。所有住院患者的临床数据(临床症状和体征、实验室检查结果、严重程度和出院状态)由经验丰富的呼吸科和感染科临床医师团队对患者的电子病历进行回顾、提炼和交叉检查后获得。

本研究在获得深圳市第三人民医院科研项目审查伦理委员会同意后进行实施[医研伦审2020-（013）]。

1.2 COVID-19风险评估模型预测

该模型根据COVID-19患者的入院基线情况，计算患者发展为目标人群的风险，并输出患者的危险分层。模型预测的目标人群是根据Liang等[7]建模中定义的危重症COVID-19患者，包括需要有创机械通气、死亡或入住重症监护室（ICU）的患者。该COVID-19风险评分模型包括10个预测因素，分别为影像学异常、年龄、咯血、呼吸困难、意识不清、合并症数量、肿瘤史、中性粒细胞与淋巴细胞比率、乳酸脱氢酶和直接胆红素[7]。将每位患者的以上信息输入COVID-19风险评估模型的在线风险计算器（http://118.126.104.170/），计算并预测患者的病情进展。模型最终将患者分为高危、中危和低危组。当模型将实际结局为危重症COVID-19患者的危险分层预测为高危时，认为模型对此患者的预测是准确的。

1.3 COVID-19风险评估模型验证

预测模型的校准度是指COVID-19患者病情的预测进展和实际进展之间的一致性，使用Hosmer-Lemeshow（H-L）检验来评价模型校准度，P＜0.05为差异有统计学意义，当P＞0.05时，预测模型的校准度良好。本研究主要关注模型预测危重症患者的准确度，即早期识别危重症患者的能力。我们使用受试者工作特征（ROC）曲线的曲线下面积（AUC）来验证模型预测的准确度：AUC越接近1时，模型的预测准确度越好；AUC=0.5时，模型没有预测价值；AUC＜0.5时，模型有负预测价值。

1.4 统计学分析

采用SPSS 16.0软件进行处理和分析。非正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M（P25，P75）]描述，计数资料以频数和百分比描述。所有检验中P值是双尾的，且P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本特征

本研究共纳入了112例患者，男55例（49.1%）、女57例（50.9%）。患者中位年龄为49.5（57.0，69.2）岁。大多数患者（71例，63.4%）无合并其他系统疾病，34例（30.4%）有1个合并症，5例（4.5%）有2个合并症，2例（1.8%）有3个合并症。41例中最常见的合并症为高血压（21例，51.2%），其次为糖尿病（8例，19.5%）。112例患者中，危重症COVID-19患者有26例（23.2%）。所有26例危重症患者均入住ICU，其中入院时直接入住ICU的患者有15例（57.7%），其余11例（42.3%）患者在住院期间病情加重后转入ICU。见表1。

表1 112例病例中危重症患者与非危重症患者的临床特征Table 1 Clinical characteristics of 112 COVID-19 patients in terms of critical illness

2.2 模型预测结果

经模型计算，112例患者中，高危、中危、低危的患者分别有12例（10.7%）、95例（84.8%）、5例（4.5%），其中预测为高危组中的COVID-19危重症患者10例（83.3%，10/12），中危组中危重症患者16例（16.8%，16/95），低危组中无危重症患者。26例出院诊断为危重症COVID-19患者中，被预测为高危、中危和低危的患者分别占38.5%（10/26）、61.5%（16/26）、0。3例死亡患者中，有2例被预测为高危患者，1例被预测为低危患者。15例入院时直接入住ICU的危重症COVID-19患者中，预测为高危的患者8例（31.0%），中危7例（26.9%）；11例（42.3%）住院期间病情加重后由普通病房转入ICU的危重症COVID-19 患者中，预测为高危患者的2例（7.7%），中危9例（34.6%）。

2.3 模型区分度和校准度

H-L检 验 得 到P=0.896（P＞0.05），说 明该模型具有良好的校准度。该模型预测危重症COVID-19患者的AUC为0.681（P=0.002，95%CI0.547～0.814），提示对危重症COVID-19患者的预测效能较低。模型的灵敏度为0.385，特异度为0.977，阳性预测值（PPV）为0.833，阴性预测值（NPV）为0.840。

3 讨论

目前世界范围内COVID-19的流行仍未得到有效控制，特别是中国以外的地区，COVID-19感染患者不断增加。由于感染人数和现有医疗资源的不均衡，如何合理分配医疗资源，最优化治疗措施是迫切需要解决的问题。危重症患者的死亡率、产生后遗症的可能性都很高，如果不能早期控制，将对生命及生活质量产生极大威胁[4]。建立风险预测模型，早期识别可能发展为危重症的患者，可提醒临床重点关注这部分患者，及时加强治疗措施，改善危重症患者预后。近期的一些研究为COVID-19患者建立了危重症风险预测模型，但都基于较少的患者队列，存在偶然性[8]。Liang等[7]基于1 590例COVID-19感染患者建立了危重症预测模型，其准确度已被证明高于用于预测社区获得性肺炎严重程度的CURB-65模型。该模型纳入的10个风险因素，均在入院时即可获得，且都包含在常规问诊和检验的结果中，具有早期采集和容易获得的优势。此外，网上计算器的使用提供了易操作性[7]。此模型的提出和验证主要以湖北省的患者为基础，考虑到疫情高峰时期的疫情中心省市存在医疗资源短缺、对COVID-19患者救治不及时的问题，该模型是否适用于医疗资源充足地区的患者还需要进一步验证。我们使用来自广东省深圳市的112例COVID-19患者的临床资料验证了此模型预测湖北省外COVID-19危重症风险模型的有效性。这是首次完全使用湖北省外的患者资料对此模型进行外部验证。

该评分模型的H-L检验结果（P＞0.05）提示该风险预测模型的得分与危重症COVID-19风险的相关度很好。模型的AUC提示其模型预测COVID-19患者发展为危重症的效能具有统计学意义，但较原文章中的AUC（0.88）明显降低，表示本研究中此模型预测危重症COVID-19的效能降低（AUC为0.68），更适合医疗资源紧缺时的风险预测。

本研究中该模型表现出较高的特异度，但灵敏度低。其高特异度表示模型具有很好的真阴性率，判断非危重患者的正确率很高。且模型的阳性预测值和阴性预测值均超过80%，可以认为当模型将某一患者分类为高危或非高危组时，该患者预后为危重或非危重症的概率均超过80%。虽然该模型预测医疗资源充足地区危重症COVID-19患者的特异度较高（0.977），但其灵敏度较低（0.385），即模型容易漏检危重症COVID-19患者，低估患者发展为危重症COVID-19风险的特点是导致其总体预测能力下降的原因。本研究中包含的3例死亡病例中有1例被归为中危组，危重症COVID-19患者被预测为中危患者，均显示了其低灵敏度。

本研究中，该模型特异度高、灵敏度低，易发生漏检可能有以下几个原因。首先，因医疗资源不同，患者入院时基线状况不同，使按照该模型导入的参数本身存在差异，导致导出的患者风险度存在差异。在疫情严重的湖北地区，医疗资源的紧缺导致大量COVID-19患者无法及时确诊以及入院，基线水平普遍更严重。但湖北省以外的地区，所有疑似患者均可得到及时的核酸检测并入院治疗，以本研究为例，基线水平普遍较轻[9]。 模型的建立依赖于这些基线水平较低的数据，导致模型在预测湖北省外病情平均基线水平更好的患者时可能低估患者发展为危重症COVID-19的风险，从而特异度升高，灵敏度降低。其次，该模型在定义危重症COVID-19患者时将入住ICU作为其中的一个判断标准，而湖北与湖北以外地区因疫情严重程度和危重救治的资源不同，入住ICU的标准本身就存在差异，可导致模型的效能发生变化。湖北疫情初始阶段，因危重症救治的医疗资源紧缺，能入住ICU的患者病情已经很严重。而一些病情符合入住ICU标准，但因不需要接受有创通气或体外膜肺氧合（ECMO）等特殊治疗手段的患者无法进入ICU治疗，导致入住ICU的患者比例低于医疗资源充足的地区。相反，在医疗资源丰富的深圳地区，为达到充分救治的目的，入住ICU的患者比例可能更多，即符合危重症标准的患者更多。先前的研究报道，在疫情高峰期间，武汉市的ICU中COVID-19患者死亡率高达43.8%，远高于本研究中的11.5%[4]。因而在将本研究数据导入该模型时，发现该模型的灵敏度降低。因此，我们认为该模型更适合在医疗资源紧张时使用。

此外，本研究中因住院期间病情进展转入ICU的危重症患者中高危患者的比例明显低于入院时直接入住ICU的患者（7.7%对31.0%），尽管由于数据量较小导致差异无统计学意义，但也可以据此初步推断本模型在资源紧缺、患者基线病情严重时更加适用。

本研究中，中危组危重症COVID-19患者占16.8%，表示被分为中危组的患者仍有发展成危重症的可能。因此，临床医师除将风险评分的结果作为参考外，应密切关注每位患者的病情进展，根据实际情况采取措施。

目前在国际范围内COVID-19流行的局势仍十分严峻，医疗资源存在不均衡现象。例如，新型冠状病毒大流行带来的卫生需求远远超出了美国医院的能力[10]。对于医疗资源紧缺的地区，该临床风险评分预测COVID-19住院患者危重症疾病的发生可发挥巨大作用[5]。而在医疗资源充足的地区，能够预测入院病情较轻的患者发展为危重症风险的模型将更能发挥指导临床医师选择合适的医疗策略的价值。例如目前中国对COVID-19疫情的控制良好，全国范围内的医疗资源充足。在严谨的防控下，疫情再度暴发造成的医疗资源紧缺可能性小，COVID-19患者在病情较轻时即能及时得到确诊和入院治疗。因此，我们认为应同时建立适合医疗资源充足情况下使用的COVID-19危重症患者风险预测模型。

本研究存在一些限制性。这是一个单中心的研究，纳入分析的病例数较少，研究结果可能存在偶然性。为了更好地验证该模型对COVID-19危重症患者的区分度，应该纳入来自不同国家和地区的病例进行验证。

综上所述，该模型对预测医疗资源紧缺条件下的COVID-19患者危重症发生风险有重要价值。未来应该建立更适合用于医疗资源充足时的COVID-19危重症风险预测模型。