妊娠期急性胰腺炎重症化的危险因素分析

徐晓欧，李铁刚

0 引 言

妊娠期急性胰腺炎(acute pancreatitis in pregnancy,APIP)较为少见,发生率为0.8/万～10/万[1-3]。APIP的病因包括胆道疾病、高脂血症、酒精摄入等。我国以高甘油三酯血症为主要病因[3-5]。APIP与孕妇和胎儿死亡风险的升高相关,孕妇死亡率3.3%～9%,胎儿死亡率10.0%～32.5%[3-4，6]。APIP患者通常首诊于急诊科,如能在接诊时准确评估病情并采取适当干预可降低孕妇及胎儿的病死率。本文回顾性分析单中心APIP患者的临床资料,并对治疗现状及预后进行分析，旨在探讨预测APIP病情严重程度及预后的相关指标以指导临床。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2015年1月-2020年12月我院急诊收治的最终诊断为APIP的36例患者临床资料。APIP的诊断需要至少符合以下3项标准中2项：①与发病一致的腹部疼痛；②胰腺炎的生化证据[血清淀粉酶和(或)脂肪酶大于正常上限的3倍]；③腹部影像有典型表现(胰腺水肿/坏死或胰腺周围渗出积液)[7]。APIP病情严重程度分级以出院或死亡时的最终诊断为准,参考修订的亚特兰大分类标准分为轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)组、中度重症急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis，MSAP)组、重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)组[8]。胆源性胰腺炎定义为影像学检查明确有胆道系统结石或胆囊胆泥沉积,或ALT>60 IU/L，同时体重指数<30 kg/m2[9]。高脂血症胰腺炎诊断标准为符合胰腺炎诊断,同时患者发病时血清三酰甘油(TG)水平≥11.3 mmol/L(>1000 mg/dL)；或TG为5.65～11.3 mmol/L,并排除其他原因如胆石症、酗酒等引起的胰腺炎[10]。胎儿死亡定义为流产、胎死宫内及早产死亡。

1.2观察指标临床观察指标包括年龄、孕周、孕产史、流产史、查体体征、住院时间、是否入住重症监护室(ICU)、治疗费用、就诊时qSOFA评分、就诊首日SOFA评分、就诊后首份血生化指标以及影像学结果、产科处理方式、胎儿结局等。

2 结 果

2.1 患者一般特征本组36例患者年龄29.0(26.0，32.0)岁，平均孕周为(27.4±8.1)周，其中孕早期2例(5.6%)、孕中期13例(36.1%)、孕晚期21例(58.3%)。16例(44.4%)为首次妊娠、12例(33.3%)有生育史、16例(44.4%)有流产史。首诊时主诉为腹痛者32例(88.9%),13例(36.1%)有胆系或胰腺疾病史,首诊查体有腹部压痛者29例(80.6%)。16例(44.4%)在治疗过程中进入ICU。幸存患者中位住院日为7.5(4.0，12.3)d。所有病例的中位治疗费用为16 532.00(10 375.75，55 026.25)元。全部病例包括17例(47.2%)MAP、11例(30.5%)MSAP、8例(22.2%)SAP。11例(30.6%)诊断为胆源性胰腺炎,14例(38.9%)为高脂血症性胰腺炎,11例(30.6%)为其他原因导致的胰腺炎。最终3例(8.33%)SAP病例死亡,其余33例(91.6%)存活。本次就诊后26例(72.2%)的胎儿存活,10例(27.8%)的胎儿死亡。各组临床资料见表1。

2.2病情分级影响因素各组病例发病时孕周的差异有统计学意义(F=6.211,P=0.005)。在发病时年龄、是否首次妊娠、有无生育史和流产史、主诉是否为腹痛、有无胆系和胰腺疾病史、查体是否有腹部压痛等方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表 1 总体及不同严重程度组病例基本特征的差异性分析

3组患者在是否需要入住ICU、住院时间和治疗费用的差异有统计学意义(P<0.05),多重比较后MAP组和其他两组的差异有统计学意义(P<0.05)，MSAP组和SAP组差异无统计学意义(P>0.05)。本次入院未终止妊娠者14例(38.9%)、行引产者9例(25%)、行顺产或剖宫产者13例(36.1%),不同病情分级患者产科处理方式差异无统计学意义(P>0.05)。在本次入院时胎儿是否死亡方面,3组病例的差异有统计学意义,进行多重比较后MAP组和SAP组胎儿病死率差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。对本次入院终止妊娠和未终止妊娠的病例的住院时间进行比较,两者的住院时间差异无统计学意义(Z=0.148,P=0.882),总体医疗费用有差异(Z=-2.564,P=0.010)。本次入院终止妊娠的APIP患者从接诊到终止妊娠的时间与住院总时间相关(r=0.552,P=0.026),与总医疗费用不相关(r=0.211,P=0.358)。

表 2 严重程度分组,总体及各组治疗用药、重症监护、住院时间与费用的差异性分析

3组病例间血pH值、实际HCO3-、BE、乳酸、TG、脂肪酶、间接胆红素的差异有统计学意义(P<0.05)。多重比较后pH、实际HCO3-、BE和TG在MAP和SAP组间差异有统计学意义,乳酸在MAP和SAP及MAP和MSAP组间差异有统计学意义(P<0.05)；间接胆红素在MAP和SAP、MSAP和SAP组间差异有统计学意义(P<0.05),脂肪酶在MAP和MSAP组间差异有统计学意义(P<0.05)。其他化验指标差异无统计学意义(P>0.05)。SOFA评分及qSOFA评分以评分=0和评分>0进行二分类转换后,3组病例得分的差异无统计学意义(P>0.05)。3组胰腺炎病因分类差异有统计学意义(P<0.05)；多重比较后SAP和MAP两组高脂血症性胰腺炎的占比差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表 3 不同严重程度患者SOFA和qSOFA评分、病因分类等差异性分析

2.3病情分级影响因素的回归分析结果提示，入院时的pH值(OR=0.429,P=0.004)、实际HCO3-(OR=0.858,P<0.001)、BE(OR=0.860,P<0.001)、乳酸(OR=3.662,P<0.001)、高脂血症性胰腺炎(OR=3.900,P=0.009)、TG(OR=1.055,P=0.008)对病情分级加重的影响有统计学意义。进一步纳入单因素回归分析有统计学意义的变量进行多因素有序多分类logistic回归分析,结果提示在校正了pH值、实际HCO3-、BE、病因和TG的影响后,乳酸对APIP病情加重的影响有统计学意义(OR=3.564,P=0.001)。见表4。

表 4 病情分级加重的影响因素的分析结果

2.4不同预后影响因素的差异性分析按孕妇是否死亡分为幸存组和死亡组。两组的年龄、孕周、孕产史差异无统计学意义(P>0.05)。两组的主诉、既往史、查体差异无统计学意义(P>0.05)。两组的病因分型差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。是否入住ICU、产科处理方式组间差异均无统计学意义(P>0.05)。3例死亡患者均未终止妊娠或未在病情加重前终止妊娠,提示SAP患者未及时终止妊娠可能导致孕妇死亡率升高。但对否在病情加重前及时终止妊娠进行分析时,2组差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表 5 不同预后患者一般特征的差异性分析[n(%)]

表 6 不同预后患者入住ICU、产科处理及医疗费用的差异分析

死亡和生存患者pH、实际HCO3-、BE、乳酸、三酰甘油、WBC、中性粒细胞绝对值差异有统计学意义(P<0.05),其他化验指标差异无统计学意义(P>0.05)。两者的SOFA评分和qSOFA评分经二分类转换后差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

2.5不同预后影响因素的回归分析结果提示pH值 (OR=0.260,P=0.013)、WBC(OR=1.374,P=0.024)、三酰甘油(OR=1.136,P=0.024)对APIP患者预后存在显著影响。其他因素对预后的影响无统计学意义(P>0.05)。纳入以上变量进行多因素二分类logistic回归分析,所有自变量均无统计学意义(P>0.05)。见表8。

表 7 不同预后患者检验结果、SOFA评分和qSOFA评分的差异分析

表 8 不同预后的影响因素的回归分析结果

3 讨 论

AP是妊娠期少见的疾病，常见的原因包括高脂血症、胆系疾病和饮酒[3，11]。部分研究发现APIP的病因以胆系疾病为主，可占病例总数的65%～96%[12-13]。其他研究认为高脂血症是主要病因，可占总病例的近一半[14-15]。我国孕妇的饮食结构倾向于高脂肪和高热量，较少接触酒精；而孕期肠道吸收脂肪酸及肝合成脂质的能力增强，胎盘催乳素促进脂肪分解，以上原因共同作用导致孕期血TG水平升高，故我国APIP的主要病因为高脂血症[5，16-17]。本研究中高脂血症性胰腺炎占38.9%，胆源性胰腺炎占30.6%，与既往研究相似[4]。APIP的其他少见病因偶有报道，包括原发性甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺腺瘤、摄入碳酸钙后的高钙血症、子宫绒毛膜癌伴胰腺转移等[18-22]。高脂血症性胰腺炎和胆源性胰腺炎分别是重症和轻症APIP的主要病因[23]。高脂血症会造成胰腺微循环酸中毒和脂肪栓塞，导致APIP易于重症化[17]。本研究中MAP中胆源性占41.2%，SAP中高脂血症占87.5%，与既往研究相似[15]。高脂血症是APIP病情加重的危险因素，且病情加重会导致总治疗费用的升高。

我国胰腺炎指南建议采用床旁急性胰腺炎严重度评分( bedside index for severity in acutepancreatitis，BISAP)对正常人群胰腺炎进行危险分层，认为其简便易行且能预测严重程度、死亡和器官衰竭。该评分包括血尿素氮、精神神经状态异常、全身炎症反应综合征、年龄和胸腔积液[7]。其他正常人群胰腺炎的评分方法包括Ranson 标准、 Glasgow-Imrie评分、急性生理和慢性健康评估II(APACHE II)、简化急性生理评分(SAPS II)、序贯性器官衰竭评估(SOFA)、CT严重程度指数(CTSI)及日本AP严重程度评分(JSS)等,但目前没有“金标准”来预测严重急性胰腺炎的预后[7，24]。针对APIP,有外国研究应用ranson评分或联合应用Balthazar标准进行评估[11，15]。以上部分评分需参考我国妊娠患者较难接受的放射性影像结果；所需化验指标急诊室或少有开展；主要针对需入ICU的病例，对MAP和MSAP的预测能力较差，故不适用于我国APIP的急诊评估。本研究尝试应用SOFA评分及qSOFA评分对APIP患者进行评估，因两者便于急诊科应用，且不需放射性检查。SOFA评分通过评价器官功能损害程度进行预后评估，qSOFA则是前者的简化版，适合急诊快速评估[25]。但按目前病例资料分析后，qSOFA和SOFA评分系统均未能展现对APIP评估的价值。

APIP病情加重预示着孕妇死亡风险的升高[4]。早产、胎儿窘迫和胎儿死亡的发生率也随着APIP病情加重而升高[1]。如能通过早期检验结果预测APIP的严重程度，对易重症化的病例给与更积极的治疗，可能改善孕妇和胎儿的预后。研究发现，TG或胆固醇水平与APIP重症化相关，国内外研究认为TG浓度超过10.7 mmol/L或11.3 mmol/L的患者多见SAP[14，26-27]。血清钙水平与APIP严重程度负相关[4]。有研究发现红细胞分布宽度(RDW)和乳酸脱氢酶(LDH)可预测SAP,且研发了利用WBC、NE、RDW、LDH和淋巴细胞和单核细胞比值(LMR)来预测SAP发生的评分系统[28]。本研究发现，TG升高与APIP重症化相关，高脂血症性胰腺炎比其他原因胰腺炎病情分级更重，结论类似以往研究。酸中毒、乳酸升高也与APIP重症化相关。酸中毒、WBC升高与高三酰甘油血症与孕妇的死亡相关。但本研究纳入的患者量较少，需要谨慎的解读以上结果。

正常人群胰腺炎的药物治疗包括液体复苏，应用抗生素、生长抑素及其类似物、蛋白酶抑制剂，营养支持。针对胆源性胰腺炎可以手术治疗，针对高脂血症胰腺炎需要降脂治疗[7]。而一旦明确APIP的诊断，孕妇的治疗原则与一般人群无异，但目前并没与针对APIP的指南或专家共识来指导临床决策[27]。部分针对高脂血症性APIP的研究认为血浆置换是安全有效的治疗措施[15-16，29-30]，甚至可以用于APIP的二级预防[31]。针对胆源性APIP的研究认为胆囊切除术和经内镜逆行胰胆管造影术是安全的，不会升高孕妇和胎儿的并发症发生率[32-33]，且可以降低孕期的再入院率[34]。但以上研究多为小样本病例报道，结论需要谨慎对待。本研究中，2例胆源性APIP于本次入院中行ERCP术，其中1例后续行腹腔镜胆囊切除术，出院时均未终止妊娠且胎儿无并发症，最终生育数据缺失。有7例高脂血症性胰腺炎病例，包括4例SAP和3例MSAP在终止妊娠后行血液灌流清除血脂，其中2例SAP和1例MSAP行持续肾替代治疗。以上病例中，3例为孕晚期发病，剖宫产后胎儿存活，其余孕早期中期发病者行引产。以上病例提示，内镜和腹腔镜手术治疗及血液净化治疗分别是高脂血症性和胆源性APIP的安全有效的治疗手段。

APIP治疗的复杂性体现在对胎儿的处理方面，是否需要终止妊娠及终止妊娠的时机需要医患双方共同决定。对孕晚期的MSAP和SAP患者，终止妊娠可以降低腹腔内压力，减轻子宫对胆管胰管的压迫，减轻母体代谢负担，有利病情恢复[35]。高脂血症性APIP病例在分娩后48 h内，TG含量可显著降低[29]。目前国内外研究报道的APIP终止妊娠指征包括存在器官功能障碍及严重并发症(感染、休克等)时，继续妊娠可能加重疾病；在妊娠早期或中期，药物可能影响胎儿生长；胎儿发育基本成熟，APIP本身和药物可能增加胎儿死亡率；胎儿宫内窘迫、死胎或明显的早产、流产征象[4，26，35]。本研究发现，从接诊到妊娠终止的间隔与住院时间正相关，提示如确有必要，应尽早终止妊娠。部分APIP患者在终止妊娠后病情常有显著缓解，提示终止妊娠可改善母体内环境，继而改善孕妇预后。