局部枸橼酸抗凝行连续性肾替代治疗对乳酸升高重症患者的效果

张鹏 张辉 张爽 陈炎堂

江门市中心医院重症医学科（广东江门 529030）

在急危重症的救治中，连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）是应用最为广泛的血液净化技术，广泛应用于重症监护室（intensive care unit，ICU）危重症患者［1］，而CRRT 治疗需要抗凝技术支持，局部枸橼酸抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA）是仅在体外局部发挥作用而不影响体内凝血系统的抗凝技术，具有出血并发症少，体外抗凝效果确切，生物相容性好，透析器使用寿命长等优点，同时对危重患者可起到抗炎、抗氧化的协同治疗作用［2-4］。因此，临床上对于需要接受CRRT 治疗的危重患者，局部枸橼酸抗凝是一种理想的抗凝方法。

枸橼酸进入体内代谢速度极快，代谢器官主要是肝脏、肾脏及骨骼肌的线粒体，尤其是以肝脏代谢为主。既往认为肝功能不全和乳酸升高是枸橼酸抗凝的相对禁忌证，但越来越多文献支持肝功能不全患者使用局部枸橼酸抗凝也是安全有效的［5-6］。而对于乳酸酸中毒的重症患者在ICU 发生率和死亡率高［7］，一旦出现意味着微循环障碍并有线粒体功能受损［8］，容易导致枸橼酸代谢障碍，出现枸橼酸蓄积。同时这类患者往往存在休克合并凝血功能障碍及多脏器功能衰竭，存在肝素抗凝禁忌，如何顺利有效地进行CRRT 治疗往往是抢救的关键，因此非常值得探讨。目前国内外已有一些小样本研究报道CRRT 局部枸橼酸抗凝在乳酸酸中毒的患者应用是安全有效的［9-10］，因此本研究旨在观察ICU 乳酸升高患者使用局部枸橼酸抗凝CRRT 治疗的安全性具有重要意义，并由此制定出一个比较适合这类患者CRRT 治疗的抗凝方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究采用回顾性研究，收集2019年1月至2020年12月入住我院ICU 因急性肾损伤或慢性肾功能衰竭需要行CRRT 数据齐全的患者259 例，剔除其中乳酸值（lactate，Lac）＞10 mmol∕L或者确诊肝衰竭［11］患者24 例进行低分子肝素抗凝或无肝素抗凝CRRT 治疗，剩余235 例患者进行RCA-CRRT治疗。男141例，女94例，年龄16 ～92岁，平均（58 ± 16）岁。本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 分组 235 例ICU 患者进行RCA-CRRT 治疗，按CRRT 治疗前乳酸指标分为乳酸正常组（Lac ＜2 mmol∕L）A 组125 例，乳酸升高组（Lac 2～10 mmol∕L）B 组110 例。乳酸升高原因：感染性休克69 例，心源性休克17 例，失血性休克8 例，糖尿病酮症酸中毒9 例，急性呼吸窘迫综合征7 例。所有病例按照原发病相关指南治疗，积极处理高乳酸血症。

1.2.2 CRRT 方法 所有患者均采用瑞典Gambro公司Prismaflex 血液净化机使用连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）模式后稀释治疗，血管通路采用颈内静脉或股静脉留置单针双腔导管，滤器型号为M100（AN69 膜，膜面积1.1 m2）。治疗参数：血流量150 ～200 mL∕min，置换液速度1 000～1 500 mL∕h，透析液速度1 000 ～1 500 mL∕h，5%氯化钙14 mL∕h 开始泵入，5%碳酸氢钠85 mL∕h 开始泵入。血路管和滤器使用前用肝素盐水预充，治疗时弃之。置换液及透析液配方：3 000 mL 生理盐水+1 000 mL 灭菌注射用水+10 mL 50%葡萄糖溶液+13 mL 10%氯化钾+3 mL 25%硫酸镁，配方可根据实际生化电解质进行调整。

1.2.3 局部枸橼酸抗凝方法 在血管通路的动脉端输注3%枸橼酸三钠溶液（费森尤斯卡比广州医疗用品有限公司），使滤器后钙离子（Ca2+）浓度维持在0.25 ～0.40 mmol∕L 为目标，调整枸橼酸输注速度［平均3.2 mmol∕h］；5%氯化钙在血管通路的静脉端输注，以体内iCa2+浓度在0.9 ～1.2 mmol ∕L为目标，调整补氯化钙速度（14 mL∕h 开始，根据体内iCa2+浓度以调整）。

1.2.4 枸橼酸蓄积及处理 局部枸橼酸抗凝最严重的并发症是枸橼酸体内蓄积，目前尚无直接检测体内枸橼酸的方法。当肝功能衰竭或严重循环障碍下，容易导致枸橼酸代谢障碍，出现枸橼酸蓄积。为及早发现枸橼酸蓄积，治疗开始每2 ～4 h 复查总钙、体外循环管路iCa2+及体内iCa2+对比并维持滤器后及体内的iCa2+在目标范围内。枸橼酸蓄积的指标有：总钙：体内离子钙（tCa：iCa2+）≥2.5、离子钙iCa2+＜0.8 mmol∕L、阴离子间隙增大＞12 mmol∕L。当发现枸橼酸蓄积，采取处理措施：马上停用局部枸橼酸抗凝，根据患者凝血功能及出血风险改为低分子肝素抗凝或无肝素治疗。

1.2.5 数据收集 收集所有入组患者的性别、年龄、原发疾病、急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ）评分和序贯性器官功能衰竭评分（SOFA）评分，肝功能指标［总胆红素、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）］及凝血功能指标活化部分凝血活酶时间（APTT）。CRRT 治疗前及治疗24 h 患者的乳酸值、血气分析（pH 值、HCO3-根）、滤器后离子钙（iCa2+）、体内iCa2+、血清总钙及血钠Na+等。（以上监测指标均由江门市中心医院检验科及重症医学科完成）。

1.2.6 并发症的发生情况 记录所有患者进行RCA-CRRT 治疗中出现的并发症：出血（包括穿刺置管处、口腔、鼻腔、尿道、胃肠道等部位）、滤器管路堵塞和酸碱失衡、电解质紊乱等。评估是否出现枸橼酸蓄积。记录滤器的平均使用寿命；观察患者体外循环凝血及出血发生情况，采用体外循环凝血分级标准［10］进行评估：无凝血或数条纤维凝血记为0 级；部分凝血或成束纤维凝血记为Ⅰ级；严重凝血或半数以上纤维凝血记为Ⅱ级；需更换管路或滤器记为Ⅲ级。

1.3 统计学方法 对计量资料进行正态性检验，符合正态分布者用均数±标准差表示，组内比较采用t检验；偏态分布者用M（P25，P75）表示，比较采用Wilcoxon 秩检验。计数资料表示为例数和百分数，比较用χ2检验。统计分析使用GraphPad 5.0 进行。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 235 例患者行RCA-CRRT 治疗，其中A 组125 例、B 组110 例。CRRT 治疗前患者的基线数据比较：两组患者性别、年龄、总胆红素、ALT、AST、APTT比较差异无统计学意义（P＞0.05），B 组感染性休克、心源性休克患者、APACHEⅡ评分、SOFA 评分高于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前基线数据比较Tab.1 Comparison of baseline data before treatment between two groups

2.2 CRRT 治疗期间电解质、酸碱平衡、体内钙及乳酸变化情况 A 组CRRT 治疗前与治疗24 h 体内iCa2+、总钙、总钙∕iCa2+、Na+、乳酸值、pH、HCO3-等比较差异无统计学意义（P＞0.05）。B 组患者经CRRT 治疗，乳酸值较治疗前下降，PH、HCO3-较治疗前上升，差异有统计学意义（P＜0.05）。CRRT治疗前，B 组乳酸较A 组高，pH、HCO3-较A 组低，差异有统计学意义（P＜0.05）。CRRT 治疗24 h，两组iCa2+、总钙、总钙∕iCa2+、Na+、乳酸、pH、HCO3-等比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前与治疗24 h 相关化验结果比较Tab.2 Comparison of relevant laboratory results before treatment and 24 hours after treatment between 2 groups M（P25，P75）

2.3 并发症的发生情况 235例患者行RCA-CRRT治疗，治疗过程中发生枸橼酸蓄积有6例（2.55%），A 组2 例、B 组4 例，出现的时候均有严重的感染性休克，使用大剂量的血管活性药物，在ICU 治疗效果不佳死亡出院。临床考虑枸橼酸蓄积时，乳酸值为（12.3 ± 2.1）mmol∕L，CRRT 治疗时间为（22.1± 5.7）h，APACHEⅡ评分（32 ± 5）分，SOFA 评分（13±4）分。其余并发症：未见有严重出血、高钠血症、低镁、低磷等，有代谢性酸中毒13 例，代谢性碱中毒9 例，可通过调整枸橼酸和碳酸氢钠的用量调回正常状态，两组差异无统计学意义。见表3。

表3 并发症的发生情况Tab.3 Incidence of complications 例（%）

2.4 两组患者滤器平均使用寿命、滤器或管路凝血发生情况比较 A 组患者滤器平均寿命（41 ±5）h，B 组患者滤器平均寿命（38 ± 6）h。A 组治疗24 h 发生Ⅱ级凝血事件6 例，Ⅲ级凝血事件3 例；B 组患者治疗24 h 发生Ⅱ级凝血事件7 例，Ⅲ级凝血事件4 例，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

在急危重症的救治中，CRRT广泛应用于ICU危重症患者，尤其适用于血流动力学不稳定的患者［12］。2012年KDIGO（kidney disease improving global outcomes）指南［13］明确指出：对于所有CRRT 的抗凝，如果患者没有枸橼酸抗凝禁忌证，建议局部枸橼酸抗凝而非肝素。在ICU 乳酸酸中毒的重症患者发生率和死亡率高［7］，如果出现肾功能不全需要CRRT 治疗，这类患者如何选择抗凝往往是CRRT的难点及抢救的关键。目前乳酸酸中毒的重症患者进行CRRT 时使用枸橼酸抗凝存在很大争议，本回顾性研究发现，ICU 乳酸升高的重症患者需要CRRT 治疗时，除外乳酸值＞10 mmol∕L 或者诊断肝衰竭患者，在使用RCA-CRRT 治疗是安全有效的。

表4 两组患者治疗24 h 滤器或管路凝血发生情况比较Tab.4 Comparison of the occurrence of coagulation in filter or pipeline 24 h after treatment between the two groups 例（%）

枸橼酸局部抗凝以代谢性酸碱失衡为主要的并发症，由于枸橼酸能在体内快速代谢，目前尚无直接检测体内枸橼酸的方法。当肝功能不全、低灌注条件下，容易导致枸橼酸代谢障碍，亦称为枸橼酸蓄积，为及早发现枸橼酸蓄积，常常需应用血清总钙（tCa）∕离子钙（iCa2+）比值。当枸橼酸蓄积，iCa2+螯合增加，血清iCa2+降低，螯合iCa2+后枸橼酸钙升高，血清tCa 升高，tCa∕iCa2+明显升高，常常以比值≥2.5 提示枸橼酸蓄积以及CRRT 过程中代谢性酸中毒加重、阴离子间隙增大也是枸橼酸蓄积的标志［14］。既往很多学者认为枸橼酸在人体肝脏代谢，认为肝功能异常是局部枸橼酸抗凝的禁忌证，但研究发现［12］，枸橼酸的体内代谢器官是肝脏、肾脏及骨骼肌的线粒体。在细胞线粒体内经三羧酸循环最终转化为水及二氧化碳而提供能量。因此肝功能异常的患者，可通过肾脏及骨骼肌的线粒体代偿。WONNACOTT 等［6］及王伟等［15］研究发现RCA-CRRT 在肝功能异常患者中也是安全有效的。而在ICU 患者中，很多存在休克乳酸升高患者，乳酸的代谢是在人体的线粒体完成，乳酸升高常常提示患者存在微循环障碍、线粒体功能受损。因此，此类患者进行RCA-CRRT 存在枸橼酸蓄积的风险。本研究发现，在ICU 乳酸升高的重症患者（Lac 值2 ～10 mmol∕L）在密切监测患者体内及滤器后iCa2+浓度情况下，治疗前后iCa2+、tCa2+及酸碱基本维持平衡，而且经CRRT 治疗乳酸值较治疗前下降，两组患者滤器平均使用寿命长、发生凝血事件少，说明两组患者进行RCA-CRRT治疗是安全有效的。近年来，国内外有学者研究报道［9-10］，在ICU 休克乳酸升高的患者密切监测患者体内及滤器后iCa2+浓度情况下，仍可进行局部枸橼酸抗凝，而且经治疗后乳酸值较前明显下降。这与本研究结果基本一致。

本研究统计枸橼酸蓄积情况，发现其发生率只有2.55%。这一结果与以前报道的枸橼酸蓄积发生率相当，约2% ～3%［14，16］。接受CRRT 和肝素抗凝治疗的患者中，枸橼酸蓄积作为不良事件的发生率与肝素诱导的血小板减少症的发生率相同［17］。此外，本研究虽然两组患者的基线数据有部分差异，但两组患者其并发症的发生率并无统计学差异。本研究另一个重要发现是，临床考虑枸橼酸蓄积的患者跟CRRT 治疗前的乳酸值可能并不相关，乳酸正常A 组仍有2 例出现枸橼酸蓄积。当临床考虑枸橼酸蓄积时患者的APACHEⅡ评分和SOFA 评分均明显升高，这些评分与较高的病死率相关。所有枸橼酸蓄积的患者诊断时均患有严重的休克伴有多器官功能衰竭，并在入住ICU期间死亡。这些发现表明，这些患者本身的预后非常有限，枸橼酸的蓄积可能只是预示了潜在疾病的严重性。本研究结果与LINK 等［18］报道的结果一致，在接受RCA-CRRT 患者中，tCa∕iCa 比值与临床结果相关，并且是28 天死亡率的独立预测因子。根据本研究结果，难以预测枸橼酸代谢受损的乳酸阈值。但在诊断枸橼酸蓄积时，平均乳酸浓度为（12.3 ± 2.1）mmol∕L，KHADZHYNOV 等［15］报道，1 070例在接受RCA-CRRT患者中，32例考虑枸橼酸蓄积时，平均乳酸浓度为（15.0 ± 6.8）mmol∕L。王昊等［19］报道，乳酸峰值≥10 mmol∕L 患者病死率明显升高。因此我们为保证患者CRRT 治疗的安全性，剔除初始乳酸值＞10 mmol∕L 患者，进行低分子肝素抗凝或无肝素抗凝CRRT 治疗。当然，并不是所有乳酸升高的患者都会出现枸橼酸蓄积。相反，如果循环功能改善，那么乳酸升高的患者枸橼酸代谢也会非常好。因此，建议在严重乳酸升高并使用枸橼酸局部抗凝CRRT 治疗的患者中，应确保对体内iCa2+、总钙及酸碱平衡的监测。

本研究的局限性：受回顾性分析及临床众多因素影响，分析的样本量不大，可能结果会有一定偏倚，日后需进一步的大样本前瞻性研究，确定乳酸升高患者选择枸橼酸局部抗凝CRRT 的乳酸阈值，同时进行枸橼酸蓄积的危险因素分析，为优化乳酸升高患者CRRT 枸橼酸局部抗凝方案提供依据。

综上，在ICU 乳酸升高的重症患者行CVVHDF时用局部枸橼酸抗凝是安全有效的，只要密切监测患者的血气、电解质等指标，枸橼酸蓄积发生率低，仅发生在因多器官衰竭而导致严重乳酸性酸中毒的患者中，一旦出现也预示患者预后不良，目前未能确定乳酸升高患者选择枸橼酸局部抗凝CRRT 的乳酸阈值。