脓毒症相关肝损伤与肠-肝轴研究进展

张杰 李小悦 黄家华 韩静

1遵义医科大学第五附属（珠海）医院重症医学科，急诊科（广东珠海 519100）；2遵义医科大学珠海校区（广东珠海 519041）

脓毒症是宿主对感染反应失调引起的危及生命的多器官功能障碍，是急危重症患者常见死亡原因之一［1］。脓毒症相关肝损伤是脓毒症常见的并发症，并且脓毒症患者并发肝功能障碍是预后不良的重要指标［2］。据报道，在脓毒症患者中脓毒症相关肝功能不全的发生率为34%～46%，肝功能衰竭的发生率为1.3% ～22.0%［3］。脓毒症相关肝损伤发病机制复杂，至今尚不清楚，主要包括微循环功能障碍、氧自由基损伤、肠道菌群和内毒素移位、炎症因子过度产生等机制。近年来，随着对肠-肝轴和肠道菌群研究的不断深入，肠道菌群在脓毒症相关肝损伤发生发展中的作用备受关注［4］。如何通过调节肠道菌群提高脓毒症相关肝损伤患者的抢救成功率受到广大急危重症医生的重视。本文通过对脓毒症相关肝损伤与肠-肝轴的新近相关研究作一综述。

1 肠-肝轴

肠-肝轴是指肠道及肠道菌群与肝脏之间的双向关系［5］。西方“医学之父”希波克拉底就曾提出“万病之源，始于肠道”之说。对于脓毒症及其并发症而言，更是与肠道微生物菌群息息相关［6］。自1998年Marshall 首次提出肠-肝轴假说，关于脓毒症相关肝损伤与肠-肝轴的研究一直深受广大学者关注。肠-肝轴是指机体在遭受创伤、感染等打击后，一方面由于胃肠道供血不足、肠黏膜屏障功能受损，肠道内微生物菌群及其代谢产物经肝门静脉移位至肝脏，激活肝内库普弗细胞释放一系列炎症因子形成炎症风暴，进而造成肝脏及远隔器官功能受损；另一方面，肝脏功能受损后肝脏合成急性时相蛋白的能力、免疫细胞吞噬细菌的能力下降，导致肠黏膜屏障功能进一步被破坏、细菌移位增多［7-8］。

2 脓毒症相关肝损伤与肠-肝轴

肠道和肝脏“相互交流”对于维持正常人营养物质的新陈代谢、细菌产物的清除是必不可少的。多项临床研究表明，肝脏疾病的发生往往都伴随着肠道微生物菌群的失调［9］，肠道微生物菌群的改变与肝功能障碍的关系也在多种肝脏疾病中得以证实［10-12］。许多专家和学者认为，脓毒症和脓毒性休克的患者感染源起源于肠道，一系列肠道微生态的改变被认为是触发脓毒症以及多器官功能衰竭的关键因素之一［13］。对于脓毒症相关肝损伤而言，由于肠道与肝脏特殊的解剖关系，其发生发展更是与肠道菌群移位紧密相关。

2.1 肠道菌群移位与肝脏免疫防御 肠道是防止细菌、内毒素移位的重要屏障，也是人体内最大的细菌储存场所。健康人的肠道存在400 余种菌群，包括大肠杆菌、变形杆菌、双歧杆菌等，这些菌群构成的比例不同对人体健康状态的影响也有很大区别。肠道菌群不仅参与人体内营养物质的消化吸收、合成维生素，其分泌的内毒素也可以导致多种疾病的发生。脓毒症相关肝损伤时患者体循环中内毒素的主要来源是继发于革兰氏阴性细菌感染，这与肠道屏障功能受损与内毒素移位有关［14］。肠道屏障的破坏导致内毒素的通透性增加，肠源性内毒素移位到淋巴系统，或通过门静脉转运到肝脏，引起肝细胞发生免疫反应［15］。研究发现，肠道菌群失调与肠道上皮细胞的细胞-细胞粘附特性改变有关。脓毒症相关肝损伤时，肠道菌群、内毒素移位导致机体内的感染加重，患者体内免疫反应失衡，在这种炎症状态下导致肠上皮细胞的紧密连接被破坏，肠道通透性增加［16］。因此，许多学者认为肠道菌群移位可能是触发脓毒症及其肝损伤的关键因素。

肝脏不仅是营养物质代谢、凝血因子产生、蛋白质合成和解毒的重要场所，也是抵御病原体与毒素传播的重要防线。肝脏通过门静脉、胆道系统与肠道“交流”，其特殊的解剖学结构揭示了这两种器官在保护肠道菌群及内毒素移位方面有着千丝万缕的联系。已有研究发现［17］，门静脉中内毒素的浓度显著高于外周静脉血，这表明内毒素经门静脉系统移位可能是全身性感染的一种重要方式。脓毒症相关肝损伤时，移位至肝脏的肠道菌群及内毒素可以引发肝内库普弗细胞、肝星状细胞、树突状细胞和肝窦内皮细胞等发挥免疫防御反应。在脓毒症患者中，已经证实了肝脏的细菌清除对降低血浆内毒素水平的重要性，同时降低了机体的炎症反应程度，改善了患者的预后［18］。

2.2 肠道菌群与胆汁酸 胆汁酸不仅参与脂类物质的消化吸收，也是机体内重要的信号传导分子，与肠道菌群相互调节［19-20］。在肝实质细胞中胆汁酸以胆固醇为原料合成，经胆道系统排入肠道，并经肠道菌群化学修饰后发挥生物学作用。其中95%的胆汁酸可在回肠远端被重吸收，通过肝门静脉返回肝脏，这一过程称为胆汁酸的肠肝循环。研究发现，farnesoid X 受体（farnesoid X receptor，FXR）可介导胆汁酸合成。据VERBEKE 等［21］报道，胆汁酸可通过FXR 信号传导机制抑制某些肠道微生物的生长，其作用机制主要是破坏细菌的细胞膜。据KOELFAT 等［22］研究，当FXR 介导的胆汁酸分泌代谢紊乱时可引起肠道屏障失调，细菌移位增多。FXR 的激动剂能降低肠道菌群移位，并改善了肝硬化小鼠肠屏障相关蛋白occludin 及ZO-1 的表达水平，减少肠道免疫细胞的浸润程度［23］。将来或许通过调节胆汁酸的分泌调节肠道微生态，为脓毒症相关肝损伤的治疗提供新篇章。

3 纠正肠道菌群失调的措施

临床中纠正患者肠道菌群紊乱最常用的方法是抗生素的应用。然而，由于抗生素的不合理使用导致临床中多重耐药菌的产生等一系列问题。因此需要严格掌控抗生素使用的适应证，并根据药敏试验更换敏感抗生素调节肠道菌群平衡。除此之外，近些年粪便微生物群移植、微生态制剂等治疗手段在脓毒症及其并发症中展现出了长足的发展。在GRASPEUNTNER 等［24］一项200 多例早产儿的前瞻性队列研究中，通过增加新生儿肠道微生物的细菌多样性和厌氧菌定植可以防止脓毒症的发生。在GONG 等［25］一项动物实验中，特定的肠道微生物组成可以减少脓毒症相关肝损伤的损伤程度。以上研究提示，通过增加肠道菌群的多样性、改变肠道菌群的组成可能会降低脓毒症相关肝损伤的病损程度，甚至减少脓毒症相关肝损伤的发生。

3.1 粪便微生物群移植 粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是指将健康捐赠者粪便中的功能性细菌移植到患者的消化道中，以恢复肠道微生态平衡，用于治疗与肠道微生物失衡有关的疾病［26］。早在东晋时期，我国就有记载用粪清治疗食物中毒和严重腹泻，“绞粪汁，饮数合至一二升，谓之黄龙汤，陈久者佳”。随着美国使用FMT 治疗耐抗生素梭状芽孢杆菌感染所致的顽固性腹泻取得较好的疗效，该项治疗已被纳入梭状芽孢杆菌感染治疗指南。目前，研究人员越来越多地将FMT 作为一种潜在的治疗方式治疗肠道性疾病，如炎症性肠病、肠易激综合征等［27］。肠道细菌作为脓毒症相关肝损伤感染的重要来源，由此引发思考是否可通过FMT 重建肠道微生态平衡，从而降低全身性感染与多器官功能衰竭的发生。2015年，LI 等［28］描述了一位患者在迷走神经切断术后持续性脓毒症伴有水样腹泻长达30 d，尽管有抗生素和支持性治疗，但脓毒症状态仍持续存在。进一步分析显示该患者的肠道菌群构成已经严重紊乱。他们通过捐赠者的FMT 后，病人的脓毒症和腹泻症状很快消失了。WEI 等［29］报道了2 例因中风住院治疗的患者发生了脓毒症休克伴水样腹泻，用FMT成功的改善了患者症状。以上研究表明，脓毒症期间通过FMT 重建肠道菌群，可以平衡肠道菌群失调，诱导肠道微生物屏障恢复，从而可能改善脓毒症患者预后［30］。在动物实验中，FMT 已被证明可以增加肠道菌群的丰富性，减少致病性肠道菌群的数量，通过抗炎效应可以减轻脓毒症相关脑病［31］。由此可见，FMT 在脓毒症相关肝损伤的临床治疗中应用前景很大。然而，临床中由于供体粪便的复杂性和变异性，细菌菌株以及代谢产物对脓毒症患者获益的具体作用机制仍不清楚，有些报道FMT 并没有改善脓毒症患者预后，反而增加了患者肠道菌群移位的可能。总的来说，在脓毒症相关肝损伤治疗中FMT 的目标是重建一个正常的肠道微生态，以促进脓毒症相关肝损伤患者提高对病原体的免疫力，但FMT 的疗效仍需临床试验进一步验证。

3.2 微生态制剂 微生态制剂是利用正常微生物或促进微生物生长的物质制成的活的微生物制剂。微生物制剂包括益生菌、益生元与合生元。补充益生菌已被证明可以调节肠道微生物组成，并对宿主产生有益的效果［32-33］。其作用机制是促进有益菌生长发育，抑制有害菌，从而维持肠道菌群的平衡。20 世纪50年代，微生物制剂就开始应用于临床治疗肠道性疾病并获得成功。目前临床中，微生物制剂主要应用于治疗各种胃肠道、肝脏等疾病。益生菌是通过提供健康的细菌菌落，改变患者肠道菌群构成，维持肠道菌群平衡。在一项印度农村地区健康新生儿的研究中，患有脓毒症的新生儿通过服用含有植物乳杆菌的益生菌后死亡率显著下降［34］。一项随机对照试验显示，添加益生菌可以增加早期脓毒症患者的粪便细菌多样性［35］。合生元也被证明可以降低脓毒症患者的肠炎和呼吸机相关性肺炎的发病率［36］。KVAKOVA等［37］认为益生菌和合生菌治疗是一种很有前途的维持和修复肠道菌群和肠道微生态的疗法。临床中也有报道，服用益生菌对患者并无益处，反而会增加通过益生菌传播到血液中造成菌血症的风险［38］。总之，这些微生物制剂疗法旨在平衡患者的肠道菌群紊乱，以帮助患者改善对感染的反应，但具体的作用机制以及疗效仍需临床研究证实。

4 小结

越来越多的学者认为在脓毒症相关肝损伤的发病过程中，肠道屏障失调伴肠道菌群移位发挥着重要作用。肠道、肠道菌群、肝脏三者之间的相互“对话”是维持机体肠道菌群稳态、肝脏正常代谢的关键，若此平衡被破坏后将会引起机体炎症反应失控、免疫紊乱，甚至走向死亡。未来，通过调节肠道微生物菌群可能在脓毒症相关肝损伤的治疗中具有很大的应用潜力。然而，目前临床上对于脓毒症相关肝损伤肠-肝轴、FMT 治疗等研究甚少，进一步了解其作用机制可能为脓毒症相关肝损伤肠道微环境调节提供思路，从而提高脓毒症患者的抢救成功率。