上海市闵行区儿童青少年非酒精性脂肪肝病7年患病率横断面调查

陈逍天 温晓飒 张 羿 朱效宁 窦亚兰 韩 雁 王 胤 胡玉环 何雯楠 陈红燕 严卫丽,3

儿童非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是在年龄<18周岁的儿童及青少年人群中，肝脏发生慢性脂肪变性，累及>5% 肝脏细胞，并除外饮酒及其他明确致病因素导致肝脏慢性脂肪沉积的临床病理综合征[1]。目前全球儿童青少年NAFLD患病率为3%～10%[2]，亚洲为6.3%，中国为3.4%[3]。在超重肥胖儿童中，NAFLD患病率为50%～80%，成为儿童慢性肝病的常见病因[4]。儿童青少年NAFLD导致成年后2型糖尿病、慢性肾病和严重心血管事件的发病风险明显增加[5]。因此，预防儿童青少年NAFLD的发病对提高儿童健康水平、降低成人慢性代谢性疾病的医疗负担、提高生活质量有重要意义。

目前有关我国儿童青少年人群NAFLD患病率的研究较少，长期变化趋势亦不明确。肝脏组织活检是公认的诊断NAFLD的金标准，但其作为有创性检查在儿童青少年人群流行病学研究中并不适用，血清ALT是国内外认可的用于筛查NAFLD的生物标志物[1,5]。本研究旨在利用2014至2020年上海市闵行区住校学生体质健康监测常规体格测量和血清ALT检测数据，描述该地区11～17岁儿童青少年NAFLD的7年流行趋势，分析其与肥胖流行的关系，以期为儿童青少年中心血管代谢风险人群防治提供流行病学依据。

1 方法

1.1 研究设计 横断面调查。回顾性调查分析7年儿童青少年体检数据，通过单次血清ALT筛查NAFLD，分析不同年份、不同性别、一般性和腹型肥胖人群中NAFLD的流行趋势。

1.2 研究现场 上海市闵行区全部寄宿制的28所学校。

1.3 调查对象 参加2014至2020年常规健康体检的寄宿制学校中在读的11～17岁学生。

1.4 体检数据采集、检测方法和质量控制 本文数据从学生体质健康监测常规体检系统中导出，提取信息包括：年份、年龄、性别、身高、体重、腰围、臀围、ALT、血压。

身高测量：选择平坦靠墙的地面水平放置人体测高计，立柱的刻度尺面向光源。被检者赤足，立正姿势站立在人体测高计的底板上，两上肢自然下垂，足跟并拢，足尖分开呈60°，挺胸收腹，头部正直，两眼平视前方，眼眶下缘与耳屏上缘呈水平位，足跟、骶骨部及两肩胛间区三点与立柱相接触。检测人员站立于被检者的右侧，将滑测板轻轻沿立柱下滑，直到与颅顶点接触。检测人员双眼应与滑测板等高时读数，以cm为单位记录,读数至小数点后1位。

体重测量：将体重秤放置在平坦的硬地面上。男学生穿短裤，女学生穿短裤、背心，站立于秤台面中央。待体重秤显示值稳定后读数，以kg为单位记录,读数至小数点后1位。

腰围测量：被检者自然站立,双臂适当张开下垂，两足分开30～40 cm，露出腹部。测量时平缓呼吸，带尺下缘距肚脐上缘1 cm处，并经两侧十二肋骨下缘与髂嵴上缘之间的中点，水平环绕1周测量。以cm为单位记录，读数至小数点后1位。

臀围测量：被检者穿单裤, 测量前取出裤袋内物品，自然站立，目视前方，双臂适当张开下垂，两足并拢。带尺水平环绕臀部1周，测定臀部向外最突出部位间的横向水平距离(此处读数值最大)。带尺上下移动，比较不同部位读数大小，取最大值记录，以cm为单位记录，读数至小数点后1位。

ALT检测：采集空腹静脉血3 mL于真空负压采血管。被检者采血前1 d禁食高脂肪类食物、禁服色素类药物。采血当天不剧烈运动。样本采集后2 h内检测，使用贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪进行检测。各检测项目均设置标准品作对照，进行样本检测质控。

血压测量：被检者在测量前1 h内不得从事任何剧烈运动，取坐位，裸露右上臂至肩部，伸直肘部，平放在桌面上，手掌向上，使血压计零点与肱动脉、心脏处于同一水平。使用汞柱式血压计，根据不同被检者上臂的长度，分别选用6、8、10、12 cm宽的袖带或成人血压测量的袖带，袖带宽度覆盖被检者上臂长的1/2～2/3。排尽袖带内空气，将袖带平整无折地缚在被检者右上臂，袖带下缘距肘窝2 cm，松紧适宜。每人连续测量3次，2次间隔时间≥30 s。取2次测量结果相近的数据，以mmHg为单位进行记录。在下次测量前，应使血压计水银柱下降至0位。

儿童青少年超重和肥胖定义：根据中国肥胖工作组制定的儿童青少年BMI分类标准定义一般性肥胖[6]；根据中国肥胖工作组制定的中国儿童青少年不同年龄和性别腰围参考值定义腹型肥胖[7]。

常规健康体检均参照《GB/T 26343-2010学生健康检查技术规范》规范执行。

1.5 研究结局定义 参考我国儿童NAFLD诊断的专家共识[1]，以单次血清ALT检测结果作为结局测量，参考中国正常儿童青少年人群ALT异常界值[8]，将血清ALT水平高于一般人群性别和年龄别P97.5定义为疑似NAFLD，依此估计疑似NAFLD患病率。

1.6 统计分析 符合正态或近似分布的连续性数据用均数±标准差描述，偏态分布数据用中位数和四分位数间距描述。BMI、腰围、血压分别采用中国儿童分性别、年龄别的参考曲线进行标准化并计算Z值[9-11]。通过计算2014至2020年NAFLD患病率、平均年度变化百分比(AAPC)及其95%CI，描述NAFLD流行趋势，趋势性检验应用Logistic回归分析。分别按照性别、肥胖状态分层，分析NAFLD患病率变化的性别差异与儿童肥胖的关系。调整BMI和腰围后进一步分析NAFLD患病率趋势是否独立于肥胖，计算OR值及其95%CI。统计分析软件采用STATA 16.0，以双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 共导出9 365人次数据，其中缺失ALT 639人次、身高或体重58人次、腰围49人次，最终8 650人次数据纳入本文分析。表1显示，7年间采集人次呈逐年增加趋势，男生占比呈逐年降低趋势，2014年男生参与调查的比例最高(62.1%)，2019年最低(45.9%)。平均年龄为(15.1±1.9)岁。7年间BMI变化不大(19.9～20.9)kg·m-2，但腰围逐年升高(62.7～70.3 cm)。一般性肥胖呈交错上升趋势，最低22.8%，最高28.6%，平均25.0%；腹型肥胖呈逐年上升趋势，最低5.9%，最高24.9%，平均18.6%。血清ALT中位数(四分位数间距)为13.0(10.0,16.0)U·L-1。

表1 研究对象基本信息

与我国儿童青少年参考值相比，本文儿童人群的BMI和收缩压水平分别高出全国平均水平[0.41(-0.26，1.16)]和[1.05(0.36，1.66)]个标准差，腰围[-0.08(-0.84，0.77)]和舒张压[0.01(-0.67,0.70)]水平基本处于全国平均水平。

2.2 NAFLD患病率趋势 NAFLD总体患病率为5.1%(442/8 650)，男生(275/4 354，6.3%)是女生(157/4 269，3.7%)的1.7倍。图1显示，NAFLD患病率总体呈逐年上升趋势(Ptrend<0.001)，男、女生NAFLD的患病趋势亦逐年上升(Ptrend<0.001)；总人群AAPC为0.9% (95%CI：0.1%～1.7%),男生增长速度快于女生[AAPC(95%CI)：1.1%(-0.1%～2.3%)vs0.8%(-0.8%～2.4%)]；7年间NAFLD患病率上升了2.5倍(2014年最低2.1%，2020年最高7.4%)，其中2018至2020年上升较快。随年龄的升高，NAFLD患病趋势依然上升。

2.3 肥胖与NAFLD的患病趋势 图2A显示，NAFLD、一般性肥胖和腹型肥胖儿童人群患病率呈逐年同步上升趋势(Ptrend<0.001)，且一般性肥胖占比高于腹型肥胖；腹型肥胖患病率上升的速度比一般性肥胖快，AAPC分别为3.1% (95%CI：0.9%～5.4%)和1.8% (95%CI：0.1%～3.5%)。以NAFLD患病率的流行趋势为参照，图2B显示，男生一般性肥胖和腹型肥胖趋势相近(Ptrend分别为0.006和0.004)；图2C显示，女生一般性肥胖和腹型肥胖总体呈现上升态势(Ptrend分别为0.034和0.009)，特别是2017至2018年间有急剧上升态势。

图3A显示，正常体重、一般性肥胖和腹型肥胖儿童人群NAFLD患病率呈逐年上升趋势，一般性肥胖和腹型肥胖人群NAFLD患病率高于正常体重儿童；在体重正常人群中NAFLD患病率总体为1.9%，从2014的0.3% 升高到2020年的3.4%(Ptrend<0.001)；一般性肥胖(8.0%上升至17.4%)和腹型肥胖(11.5%上升至18.1%)呈相伴上升趋势(Ptrend分别为0.001和0.031)；AAPC分别为1.1% (95% CI：-3.3%～5.5%)和1.6% (95%CI：-1.4%～4.5%)。图3B显示，男生NAFLD患病率在一般性肥胖(8.0%上升至20.7%)和腹型肥胖(10.0%上升至22.3%)人群中呈显著上升趋势(Ptrend分别为0.002和0.011)。图3C显示，女生NAFLD患病率在一般性肥胖、腹型肥胖人群中无显著变化趋势(Ptrend分别为0.23和0.17)。

2.4 肥胖与NAFLD患病率的关系 Logistic回归分析显示，调整BMI后NAFLD患病率仍呈逐年上升趋势(Ptrend< 0.001，图4A)；与2014年相比，NAFLD患病风险2017年(OR=2.24，95%CI：1.07～4.67)、2019年(OR=2.65，95%CI：1.30～5.37)和2020年(OR=2.99，95%CI：1.15～6.00)上升了1～2倍; 同时调整BMI和腰围后，NAFLD患病率逐年上升的趋势仍然存在(Ptrend<0.001，图4B)。

3 讨论

本研究基于上海市闵行区儿童青少年大样本体质健康调查数据行NAFLD患病率调查，结果显示，近7年间儿童青少年人群NAFLD流行趋势在体重正常、一般性肥胖和腹型肥胖人群中均呈现逐年上升趋势，与肥胖患病率上升趋势一致；腹型肥胖或一般性肥胖中NAFLD患病率显著高于正常体重人群，调整肥胖因素后NAFLD患病率逐年上升趋势依然存在。这些趋势提示过去7年中NAFLD患病率持续上升，该地区儿童青少年NAFLD逐年上升的患病趋势不容忽视。除儿童肥胖外，仍需进一步关注其他造成NAFLD患病率升高的危险因素。如何针对重要危险因素采取措施有效遏制NAFLD的上升趋势、控制儿童青少年人群心血管代谢风险、实现成人慢病防治关口前移，是儿童青少年卫生领域面临的重大挑战。

Song等[12]以22.1 U·L-1和25.8 U·L-1分别作为女孩和男孩ALT偏高的切值，报道中国居民健康营养调查的831名7～18岁研究对象中NAFLD患病率为9.03%，而本研究估计的NAFLD患病率显著低于该水平，可能原因是本研究采用中国儿童人群的性别和年龄别的ALT参考水平定义NAFLD[8]。上海地区2014年以前的2项横断面研究通过肝脏超声筛查分别报道了1 180名6～14岁和1 532名7～11岁儿童青少年NAFLD患病率分别为2.1%和6.5%[13,14]，与本研究调查结果接近；男孩NAFLD患病率及逐年上升趋势均高于女孩，也与本研究的结果一致。

除遗传易感性外，不良生活方式导致的儿童青少年肥胖是已知的NAFLD重要危险因素之一[15]。随着经济生活水平的提高和营养条件的改善，肥胖和NAFLD患病率呈现共同快速增长趋势[5]。1993至2015年我国7～18岁营养调查队列显示儿童青少年腹型肥胖率在20年间上升了5倍左右[16]，逐年上升的趋势与本研究结果一致。腹型肥胖者腹部脂肪含有较多的反式脂肪酸[17]，可诱导血脂和血糖代谢异常、加重炎症反应和促进氧化应激，进而调节肝脏脂肪累积、胰岛素抵抗和纤维化[18, 19]。与一般性肥胖相比，腹型肥胖的儿童青少年发生血脂异常、高血压和代谢综合征的比例显著升高[20]。国外一项大型成人Meta分析研究显示，腹型肥胖和一般性肥胖各自独立地增加NAFLD的发病风险，且腹型肥胖比一般性肥胖具有更强的关联效应值[21]。本研究同样显示儿童青少年腹型肥胖者中NAFLD患病趋势较一般性肥胖者严重，提示当地学校和政府应通过积极开展健康教育、适当增加户外锻炼、改善儿童青少年人群不良生活方式来干预腹型肥胖的流行趋势，这对进一步降低NAFLD患病率具有重要意义。

本研究观察到在正常体重的儿童青少年人群中具有一定的NAFLD患病率且呈逐年上升趋势，提示除肥胖外，还有其他独立危险因素与NAFLD发生有关，也与其患病率逐年增高趋势有关。亚太肝脏研究协会关于临床肝病的指南中也特意强调，在NAFLD成人患者中体重正常占40.8%、体质偏瘦者占19.2%[22]。本研究校正BMI和腰围后NAFLD患病率仍呈逐年上升趋势，推测儿童青少年人群NAFLD逐年严峻的患病趋势除需关注肥胖外，其他潜在的危险因素也值得进一步研究，探索NAFLD发病新机制有望成为未来儿童青少年慢性代谢性肝脏疾病领域的热点之一。基础研究证据显示，膳食果糖摄入过多可导致肝脏脂肪沉积[23]，并逐渐发生胰岛素抵抗[24]。有研究发现，婴儿期的含糖饮料摄入过多会显著增加儿童NAFLD 的发病风险[25]。近年来，我国儿童人群食物甜味剂、含糖饮料的过量使用和摄入行为愈发普遍，与脂肪肝、肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常等代谢性疾病的发生有密切联系[26, 27]。2014年一项全国性的横断面调查研究显示，66.6%的儿童青少年(6～17岁)每周至少摄入1次含糖饮料，平均每天摄入量超过250 mL者占9.6%[28]。因此，本研究发现独立于肥胖的NAFLD和逐年增长的患病趋势可能与人群含糖饮料使用的逐年增加有关。 控制儿童青少年含糖饮料的摄入可能是降低NAFLD患病流行趋势的新思路。其他因素如体力活动、维生素补充及遗传等对NAFLD的影响也应引起足够重视[5]。

本研究局限性：①脂肪肝的诊断金标准是肝脏穿刺活检。其作为有创检查，在儿童人群中的应用十分受限。本研究采用了血清ALT水平来定义NAFLD人群患病率以观察长期趋势，报告的患病率水平并不等同于采用临床诊断标准的患病率。基于美国全国居民健康与营养调查(NHANSE)数据的一项研究推荐ALT分布的P95作为儿童人群NAFLD筛查的切点值[29]，而本文采用了中国人群性别、年龄别特异的P97.5作为切点值，标准更加严格。研究显示，与肝脏穿刺活检和超声诊断相比，儿童人群血清ALT筛查NAFLD的敏感度偏低[30,31]。基于以上考虑，本文报告的人群NAFLD患病率很可能被低估，然而，NAFLD逐年增高的趋势不会受到很大影响。②研究对象均来自上海市闵行区的住校学生，相对于全国其他地区的学生人群来说，经济、教育和医疗条件相对较好，该研究人群平均BMI水平高于全国平均水平0.41个标准差，可能存在一定的人群选择偏倚，导致NAFLD患病率可能高于其他地区人群，研究结论外推至全国其他地区人群具有一定的局限性。但根据全国儿童肥胖流行趋势以及含糖饮料使用等不良生活方式的流行趋势报告，本文发现的NAFLD逐年增长趋势应具有一定的全国代表性，值得重视。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。