轻度新生儿缺氧缺血性脑病神经系统发育结局的系统评价/Meta分析

王颖雯 王 睁 程国强 王来栓 周文浩c 张崇凡

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是指足月和近足月新生儿由于围生期缺氧导致的急性脑损害，临床上表现出一系列神经功能异常[1]。尽管目前围生期诊疗水平已明显提高，但HIE仍是世界范围内新生儿严重残疾和死亡的重要原因。亚低温治疗是公认有效的新生儿HIE治疗方法[2, 3]。值得注意的是，基于现有证据，亚低温治疗仍仅适用于中重度新生儿HIE。而对于新生儿HIE的临床分级，标准并不完全一致[4-6]，在生后6 h时间窗内识别和定义新生儿HIE分级具有挑战，且亚低温治疗针对轻度新生儿HIE设计的临床试验也较为少见。那么，这部分不符合当下亚低温治疗适应证的轻度新生儿HIE结局如何？是否可能受益于亚低温治疗？这是亚低温治疗HIE面临的困惑。

2011年，复旦大学附属儿科医院牵头制订足月儿HIE循证治疗指南(2011版)，极大推动了新生儿HIE在国内的规范化诊断治疗。11年过去了，临床情境逐渐改变，相关证据也在发生变化，因此有必要对2011版指南更新。本文在系统检索和评价新生儿HIE治疗及其主要随访结局指标(死亡和神经系统伤残)文献的基础上，重点提取轻度新生儿HIE治疗和结局进行系统评价。

1 方法

1.1 PICOS构建 研究对象(P)：符合HIE诊断的胎龄≥35周的新生儿。干预组措施(I)：①亚低温治疗，②亚低温+神经保护药物/措施。对照组措施(C)：①非亚低温治疗，②健康人群。结局(O)：①主要结局指标包括死亡(因生后缺氧缺血而导致)和神经系统伤残(脑瘫、发育迟缓、智力缺陷、失明和/或听力缺陷)；②次要结局指标为亚低温治疗相关不良反应。研究类型(S)：RCT，NRSI，队列研究和病例系列报告。

1.2 文献检索策略 同本刊同期[亚低温治疗中至重度新生儿缺氧缺血性脑病系统评价/Meta分析]的检索数据库和检索式。

1.3 其他文献来源 ①2011版足月儿HIE循证治疗指南[T]中纳入的文献，②在阅读全文筛选文献过程中的参考文献或所检索数据库提示与本文选题高度相关的文献。

1.4 文献筛选 阅读文题和摘要进行初筛，之后阅读全文再筛。

1.4.1 初筛排除标准 会议摘要、述评、致编辑的信、专家笔谈、综述、病例报告(<3例)、完全不符合本文主题的文献。

1.4.2 再筛排除标准 满足以下条件之一：①新生儿合并先天畸形，②不能捉取明确的轻度HIE数据，③随访时间<12月，④不能提取轻度HIE的结局数据。

1.5 轻度新生儿HIE诊断 符合以下诊断标准之一。

1.5.1 基于Sarnat标准的轻度新生儿HIE[4]诊断为HIE，并出现以下任意1项，①意识水平：兴奋、易激惹；②神经肌肉控制：肌张力正常，姿势轻度远端弯曲，牵张反射过于活跃，表现出节段性肌阵挛；③复杂反射：吸吮反射弱，拥抱反射强、阈值低，眼前庭反射正常，紧张性颈反射轻度；④自主神经功能(广义交感神经)：瞳孔扩大，心动过速，支气管分泌物和唾液少，胃肠蠕动正常或减少；⑤未发生抽搐；⑥清醒时脑电图正常。

1.5.2 基于改良Sarnat标准的轻度新生儿HIE[7, 8]诊断为HIE，并出现以下任意1项，①意识水平：兴奋、易激惹；②自主活动：频繁，对称； ③自主神经系统(广义交感神经)：瞳孔扩大，心动过速，胃肠蠕动正常或减少； ④简单反射：吸吮反射弱，拥抱反射强，紧张性颈反射轻度； ⑤嗅觉反应强；⑥腱反射活跃；⑦神经肌肉控制：肌张力正常，姿势正常或轻度远端弯曲。

1.6 神经系统伤残评估工具

1.6.2 学龄阶段[16-21]采用韦氏学龄儿童智力量表(WPPSI-Ⅲ)/韦氏儿童智力量表(WISC)、儿童标准运动协调能力评估测试(MABC)及GMFCS诊断：IQ<均值-3 SD或≤85，MABC

1.7 资料提取 由王颖雯提取数据，张崇凡审核。提取文题、第一作者、发表年份、国家、研究对象纳入和排除标准、研究场所、随访时间、主要和次要结局指标数据。

1.8 文献质量评价 由王颖雯和王睁完成，出现分歧与张崇凡讨论决定。采用NOS[22, 23]对观察性研究进行偏倚风险评价，采用ROB 2.0[24, 25]对RCT进行偏倚风险评价。

1.9 GRADE证据体评价 RCT起始为高质量证据，观察性研究起始为低质量证据。分别从局限性、不一致性、间接性、精确性和发表偏倚方面行降级因素分析，分为无(不降级)、严重(降1级)、非常严重(降2级)和极严重(降3级)。 队列研究从效应量大的程度、剂量-效应关系以及合理的残余混杂降低效应3个方面进行升级考虑。 升降级判断由王颖雯和张崇凡共同讨论完成。病例系列报告不行偏倚风险评估。

1.10 统计学方法 采用Revman 5.4和R语言对提取的数据进行Meta整合。异质性采用I2检验，I2>50%时选用随机效应模型，I2≤50%时选用固定效应模型。对≥10篇文献进行Egger发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 中英文数据库共检索到文献1 839篇，中文1 122篇，英文717篇，文献筛选流程见图1。二筛113篇，能提取轻度新生儿HIE数据的文献11篇，其中1篇重复文献。从2篇[26, 27]已发表的系统评价/Meta分析的参考文献中筛选出与上述10篇文献不重复的14篇文献。最终24篇文献进入本文Meta分析。

2.2 文献一般特征 24篇文献[12-15, 18-21, 28-43]中，～2010年12篇，～2020年12篇。9篇为多中心研究，其中国际合作研究5篇；欧洲报告12篇，北美洲报告2篇，亚洲报告3篇，大洋洲报告2篇。21篇文献以二分类变量报告神经系统伤残，3篇文献以连续变量报告神经系统伤残。随访时间在18个月至3岁16篇，>3岁9篇(1篇文献分别在随访至24月和7岁时报告了神经系统伤残事件)。2篇研究人群仅为轻度新生儿HIE患儿，22篇从总体HIE人群中提取轻度新生儿HIE。RCT 4篇(表1)；队列研究7篇(表2)，其中4篇为对HIE结局因素的分析研究；病例系列报告13篇(表3)，其中8篇为对HIE结局因素的分析研究。2篇[38, 43]部分数据来源于同一队列，且数据无法相互剥离；2篇[15, 20]源于序贯队列。文献[39]中分别报告了随访至2岁和7岁的数据，将之分开计算事件发生。21篇报告了轻度新生儿HIE神经系统伤残发生人数，5篇报告了以量表

表2 轻度新生儿HIE队列研究文献一般特征

表3 轻度新生儿HIE病例系列报告文献一般特征

2.3 文献偏倚风险评价 表4显示，4篇RCT中3篇可能存在偏倚风险，1篇为高偏倚风险。表5显示，7篇队列研究中2篇为低偏倚风险(≥7分)，5篇为中偏倚风险；13篇病例系列报告为低质量研究，不进行偏倚风险评价。

表4 ROB 2.0评估RCT研究偏倚风险

2.4 死亡和神经系统伤残结局的Meta分析

2.4.1 死亡 24篇文献在观察期间均未报告死亡发生事件。

2.4.2 神经系统伤残发生率 图2显示，21篇文献报告了22个神经系统伤残发生事件数，轻度新生儿HIE神经系统伤残发生率为21%(95%CI：14%～29%)，I2=80%，提示存在发表偏倚(Egger 检验，t=4.68,P<0.01)；18月至3岁亚组(14篇)和>3岁亚组(8篇)神经系统伤残发生率分别为20%(95%CI：11%～29%)和24%(95%CI：11%～36%)；亚低温治疗亚组(6篇文献)和非亚低温治疗亚组(19篇文献)神经系统伤残发生率分别为11%(95%CI：0～23%)和21%(95%CI：13%～29%)。

表5 NOS评估观察性研究偏倚风险

2.4.3 神经系统伤残发生风险 图3显示，轻度新生儿HIE接受和未接受亚低温治疗(4篇RCT)神经系统伤残发生率差异无统计学意义(OR=0.78，95%CI：0.27～2.31，I2=0，P=0.62)；图4显示，轻度新生儿HIE未接受亚低温治疗和正常对照儿童相比(4篇队列研究)神经系统伤残发生率增加了19倍(OR=19.06，95%CI：7.01～51.85，I2=42%)。

表6显示，未接受亚低温治疗的轻度新生儿HIE和正常对照儿童相比(3篇队列研究，随访年龄5～10岁)，WISC降低了10.82分(MD=-10.82，95%CI：-17.37～-4.26，P<0.01)；接受亚低温治疗的轻度新生儿HIE和正常对照儿童(2篇队列研究)相比，BayleyⅢ认知分量表、语言分量表和运动分量表评分差异均无统计学意义。

表6 轻度新生儿HIE患儿神经系统伤残发生率亚组分析

2.5 GRADE证据体评价

2.5.1 总体神经系统伤残发生率 报告了神经系统伤残发生人数共21篇文献，局限性(降 3 级)：4 篇 RCT 中 3 篇可能存在风险,1 篇高风险,4篇队列研究偏倚风险评估7、5、6和7分。

2.5.2 轻度新生儿HIE接受和未接受亚低温治疗神经系统伤残发生率 局限性：降1级，3项可能存在风险，1项高风险；不一致性：降1级，评估工具不同；间接性：不降级；不精确性：降1级，置信区间宽；发表偏倚：不适用。

2.5.3 轻度新生儿HIE患儿非亚低温治疗和正常儿童神经系统伤残发生率 局限性：降1级，整体风险评估4、5、6和7分各1项；不一致性：不降级；间接性：不降级；不精确性：降1级，置信区间宽；发表偏倚：不适用。

2.5.4 WISC评估轻度新生儿HIE患儿接受非亚低温治疗对照正常儿童 3篇队列研究，局限性：降2级，整体风险评估4、4和6分各1篇；不一致性：不降级；间接性：不降级；不精确性：降1级，置信区间宽；发表偏倚：不适用；总体为极低质量证据。

2.5.5 BayleyⅢ量表评估轻度新生儿HIE患儿未接受非亚低温治疗对照正常儿童(认知、语言和运动) 2篇队列研究，局限性：不降级，整体风险评估6和7分各1篇；不一致性：不降级；间接性：不降级；不精确性：降2级，置信区间宽；发表偏倚：不适用；总体为极低质量证据。

3 讨论

既往RCT表明，对中重度HIE新生儿在生后6 h内进行亚低温治疗可降低患儿18月龄时的病死率和神经系统伤残发生率[3]。以往认为轻度新生儿HIE具有良好的长期结局[34, 44, 45]，不属于亚低温治疗试验的纳入人群。近年来开始有证据表明，轻度新生儿HIE较正常儿童存在不良神经系统发育结局。

本文结果提示，在观察期间均未报告死亡事件发生，但神经系统伤残发生率21%，随着随访时间延长(>3岁)，神经系统伤残发生率升至24%。基于4篇极低质量队列研究显示，未接受亚低温治疗的轻度新生儿HIE与正常对照儿童相比神经系统伤残发生率增加了19倍(OR=19.06，95%CI：7.01～51.85)，WISC降低了10分(MD=-10.82，95%CI：-17.37～-4.26，P<0.01)，说明轻度新生儿HIE并不总是有良好的神经系统发育结局，但脑瘫、失明、听力缺陷均无报告，也说明轻度新生儿HIE的神经发育结局不严重。

未接受亚低温治疗的轻度新生儿HIE神经系统伤残发生率为21%，明显高于接受亚低温治疗的11%，但基于极低质量的4篇RCT，轻度新生儿HIE接受和未接受亚低温治疗神经系统伤残发生率差异无统计学意义(OR=0.78，95%CI：0.27～2.31，P=0.62)。

本文系统评价中未检索到专门针对轻度新生儿HIE亚低温治疗设计的RCT。针对本文主要结果(接受亚低温与否神经系统伤残发生率)有4篇RCT 和7篇队列研究，GRADE证据质量评级中局限性至少降1级，不一致性降1级，主要体现在使用了多种神经系统伤残评估工具，不精确性降1级，主要体现在OR值的95%CI宽泛。说明本文主要结果的证据质量极低，对于结果的解释应当慎重。

综上所述，目前大部分轻度HIE的新生儿未接受亚低温治疗，而只接受支持对症治疗，但其神经系统发育结局尤其是远期结局并未像以往研究所认为的那样乐观。统一轻度新生儿HIE的标准定义、不同随访阶段的神经系统伤残标准评估工具和伤残认定标准，开展轻度新生儿HIE人群的亚低温治疗RCT，关注远期随访结局，应纳入该领域的需求清单中。