土藤草汤对膝骨关节炎临床疗效及炎性因子的影响*

瞿 龙，张桂香，王文哲

唐山市第二医院，河北 唐山 063000

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是多种因素共同作用导致的关节软骨退化、关节间隙狭窄及边缘骨赘形成的进行性滑膜炎症，关节部位的红、肿、热、痛是严重影响患者生活质量与丧失劳动力的主要原因［1］。欧洲有关流行病学数据［2］显示，到2030 年美国及欧洲人群KOA 发病率可能会达到总人口的1/5。而我国有关资料显示，KOA 的发病率具有年龄上的差异，18～44 岁年龄KOA 发病率为7.6%，45～64 岁人群的发病率达29.8%，65 岁以上人群发病率更是高达50%以上，同时具有较高的致残率，成为影响我国人群健康的重要危险因素［3-4］。骨关节炎属中医“骨痹”范畴，其病因与发病机制目前尚未明确，免疫反应学说、基质金属蛋白酶学说、细胞因子学说等是目前关于KOA 发病机制的主要学说［5-7］。文献报道，在骨关节炎患者的血清及关节液中基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）显著增加［8］。白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）可通过刺激骨关节炎患者软骨细胞分泌血管生长因子进而促进软骨血管化的过程［9］。本研究观察土藤草汤治疗KOA 的临床疗效并分析其对相关炎性因子的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2018年至1月至2019年6月在唐山市第二医院就诊的124例KOA患者，采取随机数字表法分为对照组和观察组，每组62例。观察组中男33例，女29例；平均年龄（59.07±9.29）岁；平 均 体 质 指 数（22.98±4.20）kg/m2；平 均 病 程（3.62±1.28）年；单膝37例，双膝25例。对照组中男30例，女32例；平均年龄（58.36±10.22）岁；平均 体 质 指 数（23.33±4.57）kg/m2；平 均 病 程（3.55±1.04）年；单膝40 例，双膝22 例。两组性别、年龄、体质指数、病程等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准纳入：1）符合KOA中西医诊断标准［10-11］者；2）年龄40～80岁；3）膝关节影像学诊断为Ⅰ～Ⅲ级者；4）近1 年内无非甾体抗炎药用药史者；5）本研究经医院伦理委员会审批，患者及家属已签署知情同意书。

1.3 排除标准排除：1）合并心血管、恶性肿瘤、消化系统等严重疾病者；2）合并痛风性关节炎、半月板损伤及骨关节感染等疾病者；3）有用药过敏史者；4）依从性较差，存在认知功能障碍者；5）临床资料不全者。

1.4 治疗方法对照组：氨基葡萄糖胶囊（武汉东康源科技有限公司，批号：9067-32-7，规格：1 g/支）每次2粒，每日3次，口服；玻璃酸钠（北京葡立药业有限公司，批号：12021978，规格：0.24 g/粒），每周1 次关节腔注射治疗，每次2 mL。观察组在对照组治疗基础上给予土藤草汤加减治疗，药物组成：土茯苓30 g，忍冬藤30 g，红藤10 g，黄柏10 g，金钱草10 g，没药15 g，白芷10 g。每日1剂，水煎分服。连续用药6周。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［9］制定疗效评价标准。痊愈：疼痛、关节肿胀及晨僵等主要临床症状消失，日常生活无影响，WOMAC 积分减少≥95%。有效：部分临床症状得以缓解，关节活动轻度受限，但不直接影响生活，WOMAC 积分减少30%～69%。无效：临床症状及关节活动度无改善甚至病情加重，WOMAC 积分减少＜30%。

1.5.2 Lequesne 指数 采用Lequesne 指数对膝骨性关节炎严重程度进行评价，该量表共包括运动痛、压痛、关节肿胀、晨僵等6 项内容，总分范围为0～24分，分数越高表示关节炎越严重。

1.5.3 炎症因子 抽取患者静脉血5 mL，离心分离血清，保存在-30℃的冰箱中待测，采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）含量、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）含量、基质金属蛋白酶1（matrix metalloproteinase 1，MMP-1）阳性表达率、超氧化超歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性、丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，采用放射免疫法检测VEGF 含量，试剂盒均由上海酶联生物科技有限公司。

1.5.4 不良反应 记录两组治疗期间不良反应发生情况。

1.6 统计学方法采用SPSS 23.0软件进行数据分析，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料以构成比表示，采用χ2检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效观察组痊愈30例，显效12例，有效18 例，无效2 例，总有效率96.77%（60/62）；对照组痊愈20例，显效15例，有效16例，无效11例，总有效率82.26%（51/62）。观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）。

2.2 Lequesne 指数治疗后，两组休息痛、运动痛、压痛、关节肿胀、晨僵、行走痛及总评分较治疗前均降低（P＜0.05），且观察组降低幅度显著大于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后Lequesne指数比较（±s） 分

表1 两组治疗前后Lequesne指数比较（±s） 分

注：#表示与同组治疗前比较，P＜0.05；*表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别观察组对照组例数62 62时间治疗前治疗后治疗前治疗后休息痛1.52±0.44 0.62±0.27#*1.50±0.51 1.02±0.42#运动痛1.69±0.42 0.62±0.27#*1.74±0.36 1.14±0.47#压痛1.64±0.40 0.70±0.28#*1.66±0.45 1.17±0.31#关节肿胀1.60±0.47 0.31±0.08#*1.54±0.38 0.94±0.36#晨僵1.65±0.50 0.43±0.17#*1.62±0.45 0.92±0.32#行走痛2.80±0.93 0.89±0.58#*2.74±1.02 1.59±0.62#总评分8.63±2.51 3.58±1.37#*8.51±2.34 6.25±1.82#

2.3 IL-1β、VEGF 含量及MMP-1 阳性表达率治疗后，两组IL-1β、VEGF 含量及MMP-1 阳性表达率均有所下降（P＜0.05），且观察组下降幅度显著高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后IL-1β、VEGF含量及MMP-1阳性表达率比较（±s）

表2 两组治疗前后IL-1β、VEGF含量及MMP-1阳性表达率比较（±s）

注：#表示与同组治疗前比较，P＜0.05；*表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别观察组对照组例数62 62时间治疗前治疗后治疗前治疗后IL-1β（pg/mL）122.57±11.06 65.96±7.14#*123.24±10.76 82.14±8.63#VEGF（pg/mL）1559.47±116.81 1228.58±107.71#*1562.25±114.35 1352.74±108.24#MMP-1（%）20.47±3.28 6.54±1.17#*21.08±3.62 16.58±2.05#

2.4 SOD 活性及MDA 水平治疗后，两组SOD 活性升高（P＜0.05），MDA 水平降低（P＜0.05），且观察组改善程度优于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后SOD活性及MDA水平比较（±s）

表3 两组治疗前后SOD活性及MDA水平比较（±s）

注：#表示与同组治疗前比较，P＜0.05；*表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别观察组对照组例数62 62时间治疗前治疗后治疗前治疗后SOD（U/L）85.09±11.28 140.11±15.36#*84.25±11.75 104.63±12.05#MDA（µmol/L）8.33±1.74 3.82±0.75#*8.24±1.85 6.71±1.25#

2.5 不良反应对照组治疗后发生胃肠不适7例，肝脏损害3例，头晕耳鸣6例，过敏5例，其他2例，总发生率37.10%（23/62）；观察组发生胃肠不适3 例，肝脏损伤1 例，头晕耳鸣2 例，总发生率9.68%（6/62）。两组不良反应发生率比较，差异有统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

中医学认为，KOA 的发生过程较为复杂，主要与风寒湿邪导致经络阻痹、血脉凝滞、寒湿蕴阻膝关节有关，属于外邪内侵导致的肝肾不足，是本虚标实之证［12］。KOA 多发病于老年人，老年人由于先天气血不足导致津液气血无法滋养筋骨［13］；同时水湿运化失调导致患者筋骨失养，无法抵御外邪入侵，因此湿热风寒趁虚入侵机体，侵袭关节筋骨，进而引发KOA［14］。目前，西医主要采用关节腔注射药物、口服软骨保护剂等方式治疗KOA［15］。近年来，中药内服、敷贴及针灸等治疗措施在治疗该类疾病中显示了较好的疗效，现已被患者与临床医师广泛认可［16］。

土藤草汤是孟凤仙教授经验方，由土茯苓、蚕砂、威灵仙、红藤、忍冬藤、黄柏、没药等组成，方中土茯苓除湿解毒、疏通关节；蚕砂祛风燥湿、活血止痛；红藤活血止痛、解毒去痈、祛风除湿；没药消肿生肌、散瘀定痛［11，17］。全方具有清热解毒、涤荡痰瘀、利湿泻浊等功效。有关资料显示，土藤草汤中，君药土茯苓的主要成分黄酮类物质在抗炎免疫、镇痛利尿、抗动脉粥样硬化及抗心肌缺血过程中均发挥了一定的治疗作用［18-19］。蚕砂作为组方中的另一味成分具有一定的抗炎免疫、抗肿瘤及抗氧化等作用［20］。红藤、忍冬藤等通过免疫抑制、抗菌及抗氧化作用进而可抑制痛风性关节炎，改善患者局部的“红肿热痛”症状，缩短患者疼痛时间，改善预后［17］。

研究显示，KOA 的发病过程常常与各类炎症介质、免疫细胞水平及神经多肽等物质导致的免疫功能紊乱密切相关［20］。既往研究显示，IL-1β可通过促进关节滑膜细胞黏附因子等的表达作用，进而加重滑膜炎症及软骨的吸收，IL-1β抑制剂可显著减少KOA 患者软骨组织缺损面积，改善KOA 的严重程度［21］。另有资料显示，IL-1β是KOA发生炎症反应的始动因素，IL-1β等炎症因子的大量释放可刺激滑膜细胞分泌前列腺素E2，引起MMPs 降解，尤其是MMP-1，进而导致Ⅱ型胶原蛋白酶合成受阻［22］。

VEGF 是公认的促血管形成因子，具有促进血管形成的作用。VEGF 分布于软骨细胞、成骨细胞及巨噬细胞等细胞中，参与了软骨基质软化、血管生成等过程。SOD 是机体中存在的一种抗氧化金属酶，其可催化超氧阴离子自由基歧化生成氧和过氧化氢，在抗氧化平衡中发挥了作用，与多种疾病的发生发展密切相关。MDA 含量是反映抗氧化的重要参数，可有效反映出机体过氧化速率及强度，亦能间接反映过氧化对组织的损伤程度。

本研究结果显示，观察组总有效率显著高于对照组。表明综合治疗的临床疗效显著高于单纯西药治疗。观察组Lequesne 指数中，休息痛、运动痛、压痛、关节肿胀、晨僵、行走较治疗前有所降低，且降低幅度显著大于对照组。治疗后两组患者的关节液中IL-1β、VEGF 含量、MMP-1 阳性表达率、SOD、MDA 改善程度均优于对照组，且观察组不良反应发生率低于对照组。

综上所述，KOA 的发生发展过程与炎症因子密切相关，中药土藤草汤可通过降低KOA 患者膝关节液IL-1β、VEGF、MMP-1 水平，进而产生显著的治疗效果，提高患者生活质量，改善预后。