影响维持性血液透析患者促红细胞生成素抵抗的因素分析

李 霞,陈育青

(1.北京大学第一医院肾内科/北京大学肾脏疾病研究所/卫生部肾脏疾病重点实验室/慢性肾脏病防治教育部重点实验室,北京 100034;2.北京市第六医院血液净化中心 100007)

贫血是慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的主要并发症之一。透析患者普遍存在不同程度的贫血。贫血可显著增加透析患者的住院率和病死率[1]。有效治疗肾性贫血能改善患者的生活质量,降低 CKD 患者的死亡风险和住院率[1]。促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是透析患者贫血常用的治疗药物,约有5%～10%的患者对EPO反应性降低或对EPO产生抵抗。既往研究中显示EPO抵抗的原因包括铁缺乏、感染、继发性甲状旁腺机能亢进、叶酸或VitB12缺乏、药物(ACEI类、异烟肼等)、铝中毒、自身免性疾病、慢性失血、营养不良等。根据欧洲最佳临床实践指南(EBPG)每周皮下应用EPO>300 U/kg,静脉应用达到450 U/kg,仍不能使血红蛋白达标或者维持目标值水平者,定义为EPO抵抗[2]。随着治疗技术的进步和透析患者构成特点的变化,EPO抵抗的因素是否具备了新的特点值得关注。本研究分析了两个透析中心患者的EPO抵抗情况及相关因素,旨在探讨EPO抵抗影响因素的流行病学变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取北京大学第一医院两个血液透析中心透析时间超过3个月以上的维持性血液透析患者共 298 例,其中第1中心患者186例,男93例,女93例,平均年龄(61.96±14.80)岁,透析治疗频率为每周3次、每次4 h的患者178例,透析治疗频率为每周4次、每次4 h的患者8例；第2中心为新成立的透析中心,患者112例,男59例,女53例,平均年龄(59.62±15.01)岁,透析治疗频率为每周 3 次、每次 4 h的患者109例,透析治疗频率为每周4次、每次4 h的患者3例。

1.2 方法

收集患者的基本情况,包括年龄、性别、干体重、原发疾病、透析龄等；实验室检测指标包括血红蛋白值(Hb) 、清蛋白、C反应蛋白(CRP)、铁蛋白(SF) 、转铁蛋白饱和度(TSAT)和全段甲状旁腺激素(iPTH) 等。计算透析单室透析充分性(KT/V)，记录透析方式及 EPO 每周用量(U)。

EPO 抵 抗 指 数(erythropoietin resistance index,ERI) 是常用的衡量促红素抵抗的参数。ERI=[每周 EPO 剂量(U)]/[血红蛋白水平(g/dL)×体重(kg)]。

1.3 统计学处理

2 结 果

第1透析中心患者186例,男93例,女93例,平均年龄(61.96±14.80)岁,平均体重(63.35±14.16)kg,平均透析龄(93.36±64.56)个月。第2透析中心患者112例,男59例,女53例。平均年龄(59.62±15.01)岁,平均体重(64.50±13.70)kg,平均透析龄(40.80±23.76)个月。两个中心患者的透析龄,原发病构成,心血管合并症患病率及铁蛋白水平差异有统计学意义(P<0.05),但是EPO用法、血管通路类型、ERI差异无统计学意义(P>0.05),见表1。将两个中心患者合并分析影响EPO抵抗的危险因素。单因素分析显示患者的 ERI 与透析龄、性别、EPO用法、血清铁蛋白水平、iPTH水平、清蛋白水平、CRP水平、是否合并心脑血管疾病存在相关性 (P<0.05)；而与透析中心、单室KT/V、年龄、是否合并肿瘤、是否合并糖尿病、每周HDF次数等因素不存在相关性,见表2。进一步的多因素分析显示,女性、静脉使用EPO、低血清铁蛋白、iPTH升高、CRP升高是ERI抵抗的独立危险因素,见表3。

表1 患者的基线资料

续表1 患者的基线资料

表2 影响ERI的单因素线性回归分析

表3 ERI 的多重线性回归分析

3 讨 论

慢性肾病患者贫血的根本原因是红细胞的生存时间缩短,代偿生成的能力不足。尿毒症时内环境紊乱和尿毒症毒素蓄积导致红细胞的半衰期缩短；而EPO不足,骨髓造血环境的改变,以及铁剂、叶酸、维生素B12缺乏等使得红细胞的生成速度不能弥补红细胞的破坏及丢失。外源性补充EPO是临床纠正肾性贫血的重要手段。需要较大剂量EPO才能将血红蛋白维持在目标值,或者出现难以纠正的重度贫血,被称为EPO反应低下或者EPO抵抗。EPO 抵抗通常被定义为每周EPO的使用剂量超过500 U/kg或30 000 U时,血红蛋白的水平仍然低于11 g/dL[3]。ERI通常用于评估EPO抵抗程度,研究显示ERI是慢性肾病预后的生物学标志物。经过单因素和多因素的分析,笔者发现女性、EPO静脉注射、血清铁蛋白,iPTH和CRP升高是ERI升高的独立危险因素。

影响ERI的因素较多，本研究发现性别与 ERI有相关性,女性的 ERI 更高,提示女性发生 EPO 抵抗的风险更高,可能与女性月经周期失血,雄性激素的减少有关。血清铁蛋白越低,ERI越高,提示造血原料的补充对于减少EPO用量有积极的作用。iPTH水平升高与ERI 呈明显正相关。既往研究表明,iPTH水平高的患者对 rhEPO 反应不好,并且随着继发性甲状旁腺机能亢进的纠正,贫血得到改善,EPO 的用量也有所减少[4-5]。iPTH可通过多种途径引起贫血导致促红素抵抗：(1)干扰红细胞的生成[6],抑制红细胞糖酵解,干扰能量代谢使红细胞寿命缩短[7];(2)引起骨髓纤维化;(3)高iPTH 血症还可增加红细胞的渗透脆性,导致红细胞膜稳定性和完整性改变,从而加速溶血。金其庄等[8]研究认为iPTH 可能通过抑制人外周红细胞克隆生成,降低外周组织对r-HuEPO 的敏感性而起到影响 r-HuEPO 的治疗作用。本研究还发现CRP与ERI有相关性,CRP是反映感染和炎症活动的重要指标,有学者[9]研究了CRP与EPO的关系,发现CRP越高,透析患者所需要的EPO用量越大,二者存在正相关关系。

随着EPO的费用下降,越来越多的患者因皮下注射疼痛,选择静脉使用EPO。本研究显示EPO使用途径与ERI具有相关性。静脉注射的患者ERI为11.56±7.72,皮下注射患者ERI为14.38±12.20,皮下注射EPO 的患者ERI更高。既往在临床实践中,皮下注射转为静脉注射时,通常需要增加30%～45%的剂量,然后再根据血红蛋白水平进行调整。本研究发现EPO静脉注射剂量反而低于皮下注射。目前,药效动力学方面的研究认为 rHuEPO 皮下注射优于静脉注射,但临床使用中有所差异。近年国内有研究表明静脉注射改善肾性贫血效果优于皮下注射[10],可能与下列因素有关,皮下注射给药后,药物半衰期虽比静脉给药长,但机体吸收速度和吸收程度与注射部位局部血液循环关系密切,而多数终末期肾脏病患者多个脏器伴有不同程度的皮下微血管病变和循环障碍,吸收利用率低,通过静脉注射给药可使血浆浓度快速达到峰值,药物作用时间持久,可 达24～36 h,对于长时间行血液透析的患者理论上应快速有效补充EPO方可达到理想血药浓度。另外,皮下给药需另外进针,会增加皮肤创伤,尤其对疼痛敏感患者刺激较大,造成的应激反应可能会影响透析效果及依从性。

综上所述,本研究通过单因素和多因素线性回归分析发现ERI与性别、EPO用法、血清铁蛋白水平、iPTH水平、CRP水平存在相关性,提示更早地给予 CKD 患者补充造血原料、控制炎症、静脉给药及积极治疗继发性甲状旁腺功能亢进可能临床获益更多。