新型冠状病毒性肺炎核酸“复阳”再入院患者临床特征分析

彭佳华，周昌静，周伟杰

(1. 广西百色市人民医院，右江民族医学院附属西南医院急救医学中心，广西 百色 533000；2. 广西百色市人民医院，右江民族医学院附属西南医院感染性疾病科一区，广西 百色 533000；3. 广西百色市人民医院，右江民族医学院附属西南医院检验科，广西 百色 533000)

随着新型冠状病毒性肺炎(COVID-19)全球疫情的蔓延和持续，国内零星疫情不断，对于COVID-19患者的救治也一直在持续。同时由于COVID-19在现有的诊疗规范出院甚至隔离期过后仍有较高的“复阳”发生率，对于这些“复阳”患者在例行筛查中发现后如何管理仍存在困惑和顾虑。尤其在目前精准防控的要求下，对“复阳”患者的临床特征进一步了解显得尤其重要。但由于“复阳”患者均为经过系统治疗后的康复期病人，缺少同期病程的“非复阳”患者进行比较分析作为参考。本研究通过分析武汉市中心医院后湖院区3个新冠患者救治病区“复阳”入院病例特征，并与同期入院的“非复阳”患者进行比较，探讨“复阳”病人的临床特征、感染性和病情演变性。

1 资料与方法

1.1 研究标准 2020年2月25日—2020年3月20日于武汉市中心医院后湖院区发热6、10、11病区的入院的临床诊断与确诊患者[参照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》中的临床诊断和确诊标准][1]。确诊COVID-19经过规范治疗达到出院标准[1]、于隔离点或居所中复查核酸再次阳性而再次入院患者。排除标准：①既往诊断COVID-19，但本次入院以其它疾病为主要表现而缺少COVID-19相关症状体征及典型的影像学演变，并且持续的核酸检测和抗体检测阴性。②无法追踪与采集结局数据。

1.2 研究方法 采用回顾性分析。按患者是否为“复阳”入院分为“复阳”组与“非复阳”组，对照两组的临床指标和参数。

1.2.1 临床指标 采集患者入院时首次临床指标，包括病史、生命征及实验室检查。住院不良结局：符合以下3个结局之一认为患者发生住院不良结局：①入院时即为危重型或住院期间病情加重至危重型；②院内死亡；③出院遗留呼吸功能损害：改良英国医学研究委员会呼吸困难量表(mMRC)评分≥2分。部分指标定义如下：①“复阳”病人：经历过系统的诊疗，符合《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》中的出院标准出院后复测核酸阳性的患者；②反复或连续核酸阳性：住院期间连续检测(间隔24 h)或间隔核酸检测(间隔≥48 h)阳性次数≥2次；③CT影像判读：研究者根据新冠肺炎影像诊断指南，按CT影像特征的常见程度，选取2个参数[毛玻璃样密度影(GGO)和肺实变或胸腔积液并目测GGO范围][2]。

1.2.2 数据采集与随防 由研究者通过医院信息系统采集患者的临床参数，并直接录入SPSS数据库。院内随访：通过日常查房观察、询问病人和病情记录随防患者是否在院内出现不良结局。

2 结果

2.1 一般情况 本组患者平均年龄(61.31±16.31)岁，男性36例(43.37%)，女性47例(56.63%)。首发症状出现至入院时间为(23.02±16.18) d，平均住院时间(22.88±12.28) d。入院前已经在外院或门诊接受过诊疗的患者为63例(75.90%)。57例(68.67%)患者无确切确诊病人或疑似病人接触史。首发症状最常见为发热46例(55.42%)，咳嗽24例(28.92%)，但入院时仅有14例(16.87%)患者发热，而且均为低热。入院时最常见的症状为咳嗽(78.31%)。无症状感染者3例(3.61%)，均为筛查陪护家属时发现。本组COVID-19患者大部分存在基础疾病，以高血压、冠心病最为常见(43例)，其次是糖尿病(14例)。大部分患者预后良好，12例(14.46%)患者出现不良结局，均为院内病情加重至危重型患者，其中5例(6.02%)院内死亡，7例(8.43%)出院时mMRC评分≥2分。

2.2 “复阳”患者与“非复阳”患者特征比较 83例患者中有10例“复阳”患者，虽然平均年龄与“非复阳”组无差别，但“复阳”患者绝大部分年龄≤65岁以下。复阳组平均初始症状发生至初诊时间与“非复阳”患者无显著差异，由于已经过系统救治出院后再入院，因此初始发病至本次入院中位时间为41 d，显著较“非复阳”患者长。“复阳”患者再入院时的症状普遍很轻，最常见的症状为咳嗽。在病情评估方面“复阳”患者MuLBSTA评分，炎症指标(CRP、IL-6)均显著低于“非复阳”患者(P<0.05)。在影像学方面，“复阳”患者大部分仍存在肺部影像改变，但较“非复阳”患者有显著差别，表现为病灶局限，范围较小。83例患者共执行核酸检验499例次，阳性标本95例次，其中10例“复阳”患者74例次，阳性标本14例次，中位阳性例次为1例，“非复阳”患者与“复阳”患者阳性率无明显差异(19.05% VS 18.91%，χ2=0.0008，P=0.97)。大多数“复阳”患者在入院后仍可出现核酸阳性，其中有3例在入院后仍表现为持续或反复核酸检测阳性，较“非复阳”患者显著。无一例“复阳”患者院内发生病情进展和不良结局。“复阳”患者的住院时间显著短于“非复阳”患者(P<0.05)，见表1。

表1(续) 复阳与非复阳患者的临床资料比较

3 讨论

随着疫情的持续，在国家清零政策下，COVID-19病人的救治仍是目前疫情防控中至关重要一环。在COVID-19康复出院的患者中“复阳”现象约有16%左右的发生率[3]，对于这部分患者尚缺少认识。尤其是在出院隔离观察期后的“复阳”病例，流动性强，异地复检核酸阳性后容易给当地防疫带来困惑。在精准防控的要求下，充分了解“复阳”患者的临床特征和病程特点，从而精准施治显得尤为重要。本组患者数据来源于武汉疫情中、后期，是“复阳”病人出现的高峰时段，具有一定的代表性。

3.1 COVID-19的核酸阳性时间线 对于核酸阳性时间，有临床数据表明：从症状发生的初次核酸检测阳性至完全转阴的时间约为20～40 d[4]，其中有将近8%的患者在住院病程中可以出现反复或连续核酸阳性的现象[4-5]，而出院后“复阳”概率在6%～20%不等[3-4，6-7]。本组COVID-19患者病程均较长，尤其是10例“复阳”患者，发病至“复阳”入院中位时间为41 d，中位住院时间17 d，与相关报道相似[8]。8例“复阳”患者在入院后核酸仍有阳性结果。其中1例“复阳”患者入院时病程已达39 d，住院12 d出院后，在隔离点再次“复阳”。本组“复阳”患者在住院期间有更明显的反复或连续核酸阳性现象，实际上“复阳”患者核酸阳性率并没有比“非复阳”患者高，而是“复阳”患者接受了频次更高的核酸检测，更容易发现反复或连续核酸阳性现象。因此综上提示，COVID-19患者病程较长，核酸阳性或病毒脱落可能是一个连续程度不均、间隔时间逐渐拉长的动态过程，如条件许可，出院前增加核酸检测频次应当能减少出院后“复阳”现象。

3.2 “复阳”与病情反复 本组“复阳”患者均没有观察到病情反复或加重现象。“复阳”机制尚不明确，除假阴性、检测水平等外部因素外，有报道认为“复阳”为患者体内的病毒低水平复制相关[9]，并不足以引起临床症状，因此“复阳”患者临床表现较轻。本组“复阳”患者年龄较“非复阳”小，均为普通型甚至无症状患者，入院MuLBSTA评分显著低于其它患者，并没有观察到显著的病毒复制引发的炎症反应和病情进展，也不存在本组数据的前期分析得出的高危因素[10]，无一例不良预后，与相关报道相似[9，11]。有报道表明，在治疗期间的COVID-19患者即使症状好转，也存在着间歇或持续性核酸检测阳性现象[12-13]。因此结合上述临床数据推测，多数“复阳”病人仍处于恢复期的病程之中，并非另外产生的特殊病理进程，也没有依据表明“复阳”存在病毒再次返噬、复制活跃的风险。然而值得注意的是，无论COVID-19患者复阳与否，在出院3～6个月后仍可存在肺部影像改变[6]，本组“复阳”患者同样观察到在经历了较长病程后仍存在肺部影像异常的现象。而且也有“复阳”患者再入院时存在炎症反应的报道[7]。这表明由于较长病程和遗留肺屏障功能受损的原因，康复出院后的COVID-19患者在一段时间内仍可能处于易感状态而发生继发感染，此时应与原发新冠病毒感染鉴别。

3.3 “复阳”与传染性 通常认为核酸检测阳性代表SARS-CoV-2病毒脱落，理论上应存在传染性。然而目前仍未发现“复阳”患者传播链的报道。本研究的10例“复阳”患者流行病调查回访也未发现出院后引起传播现象，与相关研究结果一致[14]。有研究对“复阳”患者的咽拭子和粪便检测也未分离出活病毒，但这些“复阳”患者的阴性标本用高灵敏度检测方法SARS-CoV-2 RNA呈阳性[14]，在1例连续3天核酸检测结果均为阴性的COVID-19猝死患者的尸检结果表明肺组织中仍存在病毒颗粒[15]，这些报道均支持“复阳”患者存在病毒低水平复制、潜伏的假说，因此“复阳”病人有可能仍是病毒的潜在携带者。至于目前尚未发现“复阳”患者造成传播的现象，可能是由于脱落的病毒载量远低于可传播阈值的原因。

本研究存在一定的局限性，由于大部分患者回溯不详实原因，无法获得出院至“复阳”时间。“复阳”样本量太小，存在选择偏倚。无法获得“复阳”患者首次住院数据，与“非复阳”患者无法形成队列对比，无法分析“复阳”相关因素。

综上所述，本组“复阳”患者病情较轻，处于恢复期，预后良好，未发现病毒复制相关临床表现。“复阳”现象可能是因为在COVID-19病程较长、病毒与宿主作用机制未明确的背景下，由于检测间隔时间、检测方法、试剂质量等综合因素影响核酸检测结果而形成。可考虑采用鼻拭子联合肛拭子提高检测敏感性，以减少“假阴性”的概率，同时把握检测时间，减少“复阳”现象的发生。

致谢：数据采集得到武汉中心医院后湖院区医务处的大力支持，研究过程得到了广西援鄂医疗六队王海涛、覃宇奇队长和全体队员的帮助，谨以此文表达敬意。