奥沙利铂致周围神经病变风险预测模型的构建及应用

魏小清,林捷如,叶 芳,蔡姗芳,吴清清,程烽琴,杨 芸,王 尧

(福建医科大学附属协和医院肿瘤内科,福建 福州 350001)

结直肠癌发生率及病死率在恶性肿瘤中分别位居第4位和第3位[1]。奥沙利铂是铂类衍生化疗药物，其联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙(FOLFOX方案)或卡培他滨(XELOX方案)是晚期转移性结直肠癌患者标准治疗方案，也是中晚期结直肠癌术后辅助方案之一[2-3]。奥沙利铂致周围神经病变(OIPN)是常见、难治的不良反应，分为急性OIPN和慢性OIPN。急性OIPN典型表现为奥沙利铂静脉滴注后几分钟至数小时出现四肢远端、口腔和咽喉部感觉异常、疼痛，通常伴有肌肉痉挛、吞咽困难，寒冷刺激下会加重不良反应[4]。慢性OIPN表现为双侧远端肢体以“袜子和手套”样分布出现对称性感觉异常、疼痛、麻木、本体感觉改变、振动知觉丧失、共济失调和功能障碍，通常下肢比上肢更为严重，会导致患者日常活动能力和自理能力下降、跌倒风险增加[5]。即使停止化疗后，大约三分之二的患者神经病变症状可能会持续1年或更长时间[6]。急性OIPN为一过性、可逆性反应，通常在48～72 h内消失，很少造成化疗剂量减少或中止。慢性OIPN持续时间长，且对患者生活质量产生严重负面影响。DAULT等[7]对57例接受奥沙利铂治疗的患者进行长期随访，高达70%患者在术后22个月仍有神经病变症状。国内外关于OIPN危险因素的研究较少见，本研究评估了OIPN独立危险因素并构建了风险预测模型,旨在为临床制定早期干预措施提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年7月至2020年8月本院结直肠癌患者265例，将其分为OIPN组(181例)和非OIPN组(84例)。选取2020年10月至2021年3月结直肠癌患者64例作为验证组。纳入标准：(1)病理明确为结直肠癌；(2)化疗方案为FOLFOX方案或XELOX方案；(3)完成化疗计划；(4)资料完整，随访可靠；(5)预计生存时间大于或等于6个月。排除标准：(1)新辅助化疗；(2)严重心、肝、肺等病变；(3)既往使用紫杉醇、长春新碱等药物引起神经病变。

1.2方法 收集OIPN组、非OIPN组患者性别、文化程度、婚姻状况、高血压史、饮酒史，以及肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤切除史、肿瘤分期等资料并进行单因素分析，将单因素分析中有显著差异的变量纳入logistic回归分析模型确定OIPN的独立预测因子并构建风险预测模型。应用风险预测模型对验证组患者进行预测。世界卫生组织制定的OIPN分级标准：0级为无异常；1级为感觉异常，深腱反射减弱；2级为感觉异常严重，轻度无力；3级为无法耐受的感觉异常，运动明显减弱；4级为瘫痪[8]。

2 结 果

2.1OIPN组、非OIPN组一般资料与临床病理特征比较 OIPN组、非OIPN组在性别、文化程度、婚姻状况、高血压史、饮酒史、血红蛋白水平、清蛋白水平、肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤切除史、肿瘤分期、合用靶向药物方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。OIPN组、非OIPN组在年龄、糖尿病史、吸烟史、体重指数、奥沙利铂累积使用量方面比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 OIPN组、非OIPN组一般资料与临床病理特征比较

续表1 OIPN组、非OIPN组一般资料与临床病理特征比较

2.2OIPN影响因素分析及风险预测模型构建 多因素logistic回归分析模型中自变量赋值见表2。年龄、糖尿病史、吸烟史、体重指数、奥沙利铂累积使用量是OIPN的独立危险因素(P<0.05)。建立的风险预测模型为：Z=0.033×年龄+1.140×糖尿病史+0.691×体重指数+0.711×吸烟史+0.919×奥沙利铂累积使用量—2.004。见表3。

表2 自变量赋值

表3 多因素logistic回归分析

2.3风险预测模型拟合优度检验及预测效果分析 风险预测模型拟合优度良好(χ2=5.808，P=0.669)。风险预测模型预测OIPN的ROC曲线下面积为0.749(95%CI：0.688～0.810)，最大Youden指数为0.279，灵敏度和特异度分别为77.4%和64.6%。见图1。

图1 ROC曲线

2.4风险预测模型的验证效果 根据风险预测模型对验证组(OIPN 41例，非OIPN 23例)进行评估，结果显示：OIPN 37例(假阳性6例)，非OIPN 27例(假阴性10例)。风险预测模型预测OIPN的灵敏度和特异度分别为75.6%(31/41)和73.9%(17/23)。

3 讨 论

奥沙利铂是第3代铂类药物，通过产生水化衍生物以DNA为靶点，其中铂原子与DNA形成交叉联结，抑制DNA复制和转录，是治疗结直肠癌、胃癌等多种恶性肿瘤的主要化疗药物[9]。然而，奥沙利铂会积蓄在背根神经节，导致神经元细胞体线粒体受损、氧化应激、炎症，从而使细胞结构、分子功能受损及代谢紊乱，甚至凋亡；同时会激活小胶质细胞、星形胶质细胞和肥大细胞，改变离子通道的活性和表达，造成神经毒性、过度兴奋[10]。筛选高风险人群，消除可控的高危因素，及时采取个性化、前瞻性的干预措施对防治OIPN具有重要意义。本研究中，风险预测模型预测OIPN的ROC曲线下面积为0.749，提示该模型预测效果较好。在验证组中，风险预测模型预测OIPN的灵敏度和特异度分别为75.6%和73.9%，提示该模型实际预测效果良好。该风险预测模型拟合优度良好，表明预测结果和实际情况一致性较高。临床医护工作者可根据该模型较准确判断患者出现OIPN的风险。

本研究结果显示，年龄是OIPN的独立危险因素。随着年龄的增长，身体功能逐渐衰退，免疫力下降，患者容易受外界刺激的影响。BULLS等[11]发现，老年患者出现OIPN的概率明显高于年轻患者，糖尿病患者发生OIPN是非糖尿病患者的3.127倍。糖尿病会导致包括神经系统在内的多个系统受损，超过50%的糖尿病患者出现了周围神经病变，糖尿病也是神经病变的最常见原因[12]。奥沙利铂会加重糖尿病患者周围神经病变程度，因此，化疗期间需要动态监测患者血糖水平并使其保持正常范围。本研究结果显示，奥沙利铂累积使用量是OIPN的重要危险因素。OIPN属于剂量-限制性病变，其症状随着累积剂量的增加而加重。YOSHINO等[13]对1 313例Ⅲ期结肠癌患者进行开放性、多中心的3期随机临床试验，将分别接受3个月和6个月化疗方案的患者进行对比发现，2组无进展生存期无显著差异。然而，接受3个月化疗患者的神经病变发生率明显低于6个月患者。因此，对于术后低复发风险患者采用3个月的化疗疗程可能是最合适的。本研究结果显示，肥胖是OIPN的危险因素。一方面，肥胖患者体表面积大，单次使用奥沙利铂的剂量多，同时肥胖常合并糖尿病等并发症；另一方面，肥胖患者活动能力下降，运动量减少。运动已被证实可有效减轻化疗期间神经病变程度[14]。本研究结果显示，有吸烟史患者比无吸烟史患者更容易出现OIPN。烟草中的尼古丁是神经毒素，可侵害人体神经系统[15]，因此化疗期间戒烟具有重要意义。

慢性OIPN可造成长期严重不良影响，目前并未有明确的药物可预防和治疗OIPN。美国临床肿瘤学会推荐度洛西汀可治疗OIPN，但药物的不良反应(口干、头晕等)限制了该药物的使用[16]。OIPN的护理管理尤为重要，具体包括：(1)入院时告知患者化疗的疗效、相关不良反应及防护措施。(2)化疗期间注意保暖，温水洗漱，避免肢体接触低温物品，必要时佩戴手套。根据自身体能进行适当运动，穿防滑鞋袜，避免跌倒，尤其是老年人。(3)尽可能选择中心静脉导管输注奥沙利铂。(4)鼓励多摄入新鲜蔬菜、水果，避免食用辛辣等刺激性食物。KIM等[17]研究发现,超过一半的结直肠癌患者在停药后1年仍有OIPN。本研究只探讨了治疗3个月后的神经病变程度，未进一步追踪随访，而且样本量较少，为单中心研究，因此研究结果可能会出现选择性偏差。

综上所述，OIPN与年龄、糖尿病史、吸烟史、体重指数、奥沙利铂累积使用量有关。本研究所建立的OIPN风险预测模型具有良好的风险预测能力，可为临床筛选OIPN高危患者提供参考。