纤维蛋白原与白蛋白比值与颈动脉狭窄的相关性

宫艺嘉 朱迎慧 赵源征 晁志文 何远宏

颈动脉粥样硬化性狭窄是发生心脑血管事件的重要危险因素，随着颈动脉狭窄程度的增加，脑卒中的风险也随之增加。有研究对1820例不同程度的颈动脉狭窄患者进行回顾性研究发现，颈动脉狭窄率每增加10%，罹患脑卒中的年风险将增加0.6%[1，2]。有10%的缺血性脑卒中与颈动脉粥样硬化形成和狭窄相关，由其所致的脑梗死患者很大一部分遗留严重的残疾，增加了患者家庭及社会的负担[3,4]。纤维蛋白原与白蛋白比值(fibrinogen to albumin ratio，FAR)是一种新的炎性标志物，近几年FAR在心血管疾病、脑卒中和阻塞性睡眠呼吸暂停等方面的预测价值被不断提出，但关于FAR与颈动脉病变的相关研究较少见[5]。本研究发现FAR与脑梗死患者的颈动脉狭窄相关，可能成为预测颈动脉狭窄的危险因素。

对象与方法

1.研究对象：选择2020年1月～2021年6月郑州大学第五附属医院收治的动脉粥样硬化型脑梗死并行颈部血管彩超的患者251例，其中男性163例，女性88例，患者年龄46～92岁，平均年龄为69.95±10.77岁；纳入标准: ①所有纳入患者按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2018年)》的诊断标准，且颅脑MRI检查显示缺血病灶[6]；②在24h内入院；③TOAST分型为动脉粥样硬化型。排除标准: ①出血性脑卒中、脑炎、脑外伤及其他脑血管疾病患者；②有严重心肺疾病、严重肝肾功能障碍、血液系统疾病、严重感染、恶性肿瘤、服用免疫抑制药物及严重精神疾病患者；③临床资料不完整患者。根据颈动脉超声结果将251例入组患者按照颈动脉狭窄程度分为两组，轻度狭窄组108例，中-重度狭窄组143例。本研究通过郑州大学第五附属医院医学伦理学委员会审批。

2.临床和检验资料：入组患者均在入院后24h内抽取静脉血，用贝克曼AU5821全自动生化分析仪检测Hcy、D-二聚体、尿酸、LDL、HDL、TC、TG、HbA1c、纤维蛋白原、白蛋白等项目。记录患者性别、年龄、吸烟、他汀类药物的使用情况。使用飞利浦彩色多普勒超声仪进行颈部血管检查，周围血管探头频率为(5～12)MHz，由超声科专科医生分别检测患者颈总动脉远端、颈内动脉起始部以及起始动脉分叉处，同时检测颈外动脉、椎动脉及锁骨下动脉，对患者血流情况、颈动脉狭窄程度等进行观察。颈动脉狭窄分级：轻度狭窄(狭窄率1%～49%)、中度狭窄(狭窄率50%～69%)、重度狭窄(狭窄率70%～99%)以及闭塞(狭窄率100%)。狭窄率的计算参考最大斑块的位置,计算公式为(1-残留血管截面积/血管截面积)×100%。颈动脉闭塞患者较少，将其归入中-重度狭窄组。入组患者均不合并颈外动脉、椎动脉及锁骨下动脉狭窄病变。

结 果

1.两组一般临床资料及检验结果比较：两组在年龄、Hcy、尿酸、纤维蛋白原、白蛋白、FAR上比较，差异有统计学意义(P<0.05)，在性别、吸烟、高血压、糖尿病、他汀类药物的使用情况、D-二聚体、LDL、HDL、TC、TG、HbA1c上比较，差异无统计学意义(P>0.05,表1)。

表1 两组一般临床资料及检验结果比较

2．多因素Logistic回归分析危险因素：把单因素分析中有统计学意义的变量(年龄、Hcy、尿酸、FAR)纳入回归方程，以颈动脉中-重度狭窄作为因变量，以年龄、Hcy、尿酸、FAR为协变量进行多因素Logistic回归分析，Hcy、尿酸和FAR最终进入回归方程，Hcy、尿酸、FAR是颈动脉中-重度狭窄的独立危险因素(P<0.05,表2)。

表2 多因素Logistic回归分析

3.Hcy、尿酸、FAR水平对脑梗死患者颈动脉中-重度狭窄的预测价值：ROC曲线分析显示，脑梗死患者的Hcy、尿酸、FAR预测颈动脉中-重度狭窄的AUC值分别为0.641(95% CI：0.573～0.709),0.603(95% CI：0.533～0.673),0.744(95% CI：0.684～0.805)。Delong检验显示，FAR的预测效能大于Hcy(Z=2.286,P<0.05)和尿酸(Z=2.889,P<0.05)。FAR的最佳诊断临界值为86.66时，其敏感度为76.9%，特异性为59.3%(表3，图1)。

表3 各指标预测颈动脉中-重度狭窄的价值

图1 各指标预测颈动脉中-重度狭窄的ROC曲线

讨 论

本研究显示，Hcy、尿酸、FAR与颈动脉中-重度狭窄相关，是颈动脉中-重度狭窄的独立危险因素，FAR的预测效能大于Hcy和尿酸。纤维蛋白原被认为是脑血管疾病的独立危险因素，血液中纤维蛋白原含量的增加被认为是促炎状态的指标，而白蛋白作为负性炎症蛋白，具有保护性抗炎作用。炎性反应是引起动脉粥样硬化和狭窄的一个重要因素，而纤维蛋白原与白蛋白比值(FAR)作为一个新的炎性指标，近年来逐渐受到人们的关注[7，8]。

细胞外基质(如纤维蛋白)的过度积累会导致纤维帽形成，纤维帽则造成血管壁局部肿胀，这限制了血管的直径，导致血管壁变窄，并在物理上干扰血流通过[9，10]。纤维蛋白原即凝血因子Ⅰ，是最常见凝血因子之一，除了在凝血过程中发挥作用，在动脉粥样硬化和血管疾病发展的炎症步骤中也起重要作用[4]。生理条件下，纤维蛋白原的血浆浓度为2～4g/L，但是在病理状态下(如感染或炎症性疾病)，纤维蛋白原的血浆浓度会升高好几倍，因此纤维蛋白原是炎性反应急性期蛋白，是发展成血管炎症性疾病的高危标志物。白蛋白也是肝细胞合成的，约占总蛋白含量的50%。作为一种负性炎症蛋白，白蛋白参与细胞外抗氧化防御、抗凋亡，还具有保护性抗炎作用[11]。正常生理水平的血清白蛋白选择性抑制肿瘤坏死因子α诱导的VCAM-1表达、NF-κB激活和主动脉内皮细胞上单核细胞的黏附，这表明白蛋白是一种抗炎和抗动脉粥样硬化的生物学标志物[12]。与纤维蛋白原水平升高类似，白蛋白水平的降低可能也与内皮功能障碍有关，当白蛋白的分解代谢增多或合成速度降低时，机体就可能发生炎症，并且白蛋白会随着炎症的严重程度增加而降低[13]。

纤维蛋白原和白蛋白都是全身炎症和血液流变学改变的重要因素，它们分别与炎性反应呈正相关和负相关，因此两者的比例可能与炎症有更强的相关性[14]。研究表明，FAR作为心血管疾病和癌症的标志物比其单独测量更加合适和有效[15]。赵一品等[13]报道了FAR在急性冠状动脉综合征患者冠状动脉病变程度中的预测价值，心脑血管疾病发病机制存在相似性，且纤维蛋白原和白蛋白单独在颈动脉病变方面的价值此前已有研究提出[4]。因此本研究推测FAR对脑梗死患者的颈动脉病变的诊断可能存在一定价值。本研究还发现，Hcy和尿酸也与脑梗死患者的颈动脉中-重度狭窄有关，是颈动脉中-重度狭窄的独立危险因素。Hcy可通过释放氧自由基，提高氧化应激反应，从而对血管内皮细胞造成损伤[16]。Fabio等[17]研究认为，颈动脉狭窄越严重，Hcy的表达水平越高；尿酸导致颈动脉狭窄的机制报道较多的是通过促进低密度脂蛋白的氧化，增加氧自由基的释放，从而参与机体炎性反应，促进动脉硬化狭窄的发生、发展[18,19]。

综上所述，FAR可能是脑梗死患者颈动脉中-重度狭窄的危险因素，可协助对颈动脉狭窄进行评估，对动脉粥样硬化型脑梗死起预警作用，也为临床医生制定合理的诊疗方案提供一些依据。本研究为回顾性研究，收集的患者早期纤维蛋白原升高可能与脑卒中后的一些促炎性细胞因子释放增加有关，且本研究样本量较小，排除了出血性脑卒中、严重肝肾疾病、感染和血液系统疾病等患者，因此此结论的适用人群有限，后续有待于开展更大规模的前瞻性研究予以进一步证实。