基于fMRI探究月经周期与无先兆偏头痛相关性

唐钰莎 陈 蕾 何时旭 宋婷婷

偏头痛是世界范围内常见的致残性疾病，是全球导致伤残损失健康生命年的第2大原因，全球疾病负担调查显示偏头痛患者人数已经超过13亿[1]。女性的发生率是男性的3倍，无先兆的偏头痛是其中最普遍的亚型[2]。月经相关性无先兆偏头痛 (menstrual-related migraine without aura，MRM) 是指与女性月经周期相关的特定类型的偏头痛，占女性偏头痛患者的42%～61%[3]。与非月经期无先兆偏头痛 (non-menstrual migraine without aura，NMM) 比较，月经期发作的偏头痛通常持续时间更长，致残率更高，持续时间更长，对急性治疗反应较差容易复发，在难治性偏头痛中占比最高[4～6]。目前MRM尚缺乏针对性的有效治疗，二者间的中枢病理机制差异仍知之甚少。

神经影像学是目前研究偏头痛发病机制最无创和有效的技术手段之一，静息态神经元的自发活动可以提供本病的脑功能活动信息，既往研究采用多种影像方法已经发现偏头痛患者脑部存在功能改变，但尚未有人对MRM和NMM等偏头痛亚型进行比较[7～9]。本研究针对这一难点问题采用静息态功能磁共振技术探究MRM和NMM患者的脑功能活动特征差异，进一步阐释MRM的中枢发病机制，为未来探索新的治疗靶点提供一定的依据。

对象与方法

1.研究对象：基于本中心偏头痛数据库登记随访系统从筛选出随访时间在3年以上的女性患者，诊断由两名以上专科医生确定，均符合ICHD-Ⅲ诊断标准。纳入标准：①18～50岁，右利手，扫描前、后72h内无头痛发作；②月经周期规律，28±7天，扫描时处于下次月经前14天左右。每3个月经周期内至少有2个周期的第1±2天内出现偏头痛为MRM组，仅在月经周期以外出现偏头痛为NMM组。排除标准：①磁共振成像可见脑部病变；②患有神经系统疾病、严重的焦虑或抑郁症；③幽闭恐惧症、金属植入物等MRI禁忌证；④酗酒或吸毒史；⑤处于妊娠或哺乳期；⑥半年内有偏头痛预防性用药史；⑦合并继发性头痛或药物过度使用性头痛者。本研究经四川大学华西医院临床研究伦理学委员会批准，所有参与者在充分解释实验流程并被告知可以随时中止后均签署知情同意书。

2.临床资料收集：收集所有受试者人口学数据和临床数据，并进行视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)、头痛影响测试6(headache impact test version 6，HIT-6)评分、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)评分、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)评分和头颅功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)检查。其中HIT-6评分用于评定头痛症状对日常生活工作的负面影响程度。

3.图像采集：参照美国人脑连接组项目推荐参数设置，由配备32通道相控阵头线圈的西门子Trio Tim 3T成像系统扫描仪收集。使用以下参数获得静息态fMRI图像:重复时间700ms，回波时间37.8ms，翻转角52°，轴位视野210mm×177mm，层厚2.1mm，扫描时间共10min[10]。使用层厚0.8mm和视野256mm×256mm的矢状位扫描获取3D-T1和3D-T2图像：T1重复时间2400ms，回波时间2.01ms；T2重复时间3200ms，回波时间565ms。

4.图像数据处理：遵循美国人脑连接组项目的5个预处理步骤(preFreeSurfer、FreeSurfer、postFreeSurfer、fMRIVolume和fMRISurface)，包括对非线性梯度失真、头部运动和相位编码相关失真进行校正，注册到个人的T1图像，归一化到蒙特利尔神经病学研究所模板空间(Montreal Neurological Institute, MNI)，并将体素重采样至2mm×2mm×2mm[11]。在FSL软件中使用单被试独立成分分析进行降噪处理，去除运动成分和生理噪声的干扰[12]。使用逐帧位移 (frame-wise displacement，FD)的测量进一步检查所有预处理图像的头部运动，最终所有受试者的平均FD<0.2mm[13]。在Matlab 2017b中运行SPM软件通过快速傅里叶变换将每个体素的时间信号序列转化为一个频域得到能量谱，开平方后得到能量谱的平方根，再计算出0.01～0.08Hz范围内的能量均方，得到每个体素的低频振幅(amplitude of low frequency fluctuationz, ALFF)值，进行Fisher Z变换后获得zALFF值，代表标准化后的信号变化强度，用于测量体素水平的神经元活动强度。

结 果

1.基本情况：两组在人口学资料、发作频率和VAS等方面差异无统计学意义(表1)。但MRM组患者头痛持续时间更长，更容易出现伴随症状(P<0.05)。HIT、HAMA和HAMD量表评分两组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 研究对象的一般及临床资料差异

2.fMRI分析：控制年龄后MRM组右侧边缘系统、左侧旁中央小叶和左侧运动辅助区大脑活动显著增强；双侧颞叶(颞上回、颞中回)、左侧枕叶大脑活动显著降低(表2、图1)。

表2 MRM组与NMM组ALFF值差异脑区

3.相关性分析：校正后部分脑区zALFF值与头痛持续时间和(或)HIT量表得分呈线性相关(P<0.05，图3)。

讨 论

MRM是一种与女性月经周期相关的特殊偏头痛亚型，雌激素通过影响疼痛阈值和痛觉传导通路参与偏头痛发作，并诱导一氧化氮、5-羟色胺、前列腺素等神经递质和化学物质的合成与释放参与其中，但仅有部分女性会随着雌激素的波动而出现偏头痛发作，本研究结果表明这种个体差异可能与疼痛处理相关大脑功能异常有关。本研究采用静息态fMRI比较两组患者间大脑自发性神经元活动，发现了以右侧边缘系统、双侧颞叶、左侧枕叶等在内的多个脑区存在脑功能活动异常，表明MRM的神经病理机制可能涉及多个皮质或皮质下脑区功能紊乱。

岛叶是涉及感觉运动、自主神经、认知和社会情感功能的多模态区域，是大脑进行复杂神经活动的重要区域[14]。内环境改变的信号通过特定的丘脑中继到达岛叶，并在此与皮质和皮质下区域的情绪、认知和动机信号相结合，调节主观感受并将其引入认知和动机过程[15]。多项研究表明，岛叶与是偏头痛发病的“活跃中心”[16]。首先，本研究发现MRM组右侧岛叶功能活动明显增强，并与头痛持续时间呈正相关，与Güven等[6]的研究结果一致，推测岛叶功能障碍可能是MRM患者具有更长头痛持续时间的神经网络机制。其次，岛叶在情绪调节中发挥重要作用，本研究患者均已排除焦虑抑郁病史，但MRM组HAMA和HAMD评分仍高于NMM组(P<0.05)，提示MRM患者可能更容易存在情绪调节通路功能受损，尤其是在应对消极情绪时。此外，既往研究证实，岛叶的异常激活能加强疼痛体验与前庭功能障碍，并参与光介导偏头痛加强的神经通路，这与本研究中MRM患者岛叶自发性脑功能活动增强结果相吻合，或许得以解释MRM中更常见恶心、呕吐、畏声、畏光和体力活动导致头痛症状的加重[6，17]。

图1 MRM组与NMM组ALFF值差异脑区示意图A.左侧大脑半球外侧和内侧观；B.右侧大脑半球外侧和内侧观；C.轴位图像

图2 MRM组zALFF值与头痛持续时间相关性散点图A.右侧岛叶；B.右侧杏仁核；C.右侧海马旁回；D.左侧颞中回

图3 MRM组zALFF值与HIT量表评分相关性散点图A.右侧岛叶；B.右侧杏仁核；C.右侧海马旁回；D.左侧旁中央小叶；E.左侧运动辅助区；F.左侧颞中回

海马旁回、前脑岛和杏仁核同属边缘系统在情绪处理中起着关键作用，三者共同参与MRM情绪调节通路功能受损的过程。本研究发现，MRM组患者在此三处脑区的功能活动均显著增强，且均与头痛持续时间和HIT量表得分均呈正相关，进一步表明了边缘系统对MRM内脏活动、疼痛调控和情绪调节的影响，并显著提高了MRM对患者生活和工作的负面影响。

颞叶具有听觉信息处理、记忆和情感相关的功能，在疼痛调节和对疼痛的认知控制中起到重要的作用。大多数MRM患者伴随畏声症状，易对疼痛产生恐惧情感，常由情绪波动所诱发，均表明颞叶在其中的重要作用。本研究发现双侧颞中回与颞上回皮质兴奋性降低，且左侧颞中回功能活动与疼痛持续时间和HIT量表得分呈负相关，因此推测颞叶可能参与了MRM患者对疼痛的负性情绪反应，其功能受损加重了MRM对患者生活和工作的负面影响。

皮质扩散抑制(cortical spreading depression，CSD)是起始于枕部并向前扩散的神经元和胶质细胞自发缓慢移动的去极化电位活动，能造成长时程的大脑皮质活动抑制[18]。目前普遍认为CSD是偏头痛出现先兆症状的基础，但其在无先兆偏头痛中的作用仍然存在争议，尽管MRM不存在典型的视觉先兆，但其频繁的畏光症状也表明了视觉系统可能受到影响。Reyngoudt等[19]研究发现，偏头痛患者大脑枕叶区域存在线粒体功能障碍，本研究发现，MRM患者中枕叶神经细胞活动性降低，表明存在枕叶皮质功能异常，进一步支持了先兆和无先兆发作可能有共同触发因素的假说。

运动辅助区和旁中央小叶是痛觉和镇痛作用产生的核心部位，参与疼痛的情感成分。本研究发现，MRM患者在此处脑功能活动较NMM患者明显增高，推测其可能参与疼痛相关情感调节，并与情感反应抑制有关，其过度激活降低疼痛阈值和镇痛作用，或许是MRM患者表现出更高耐药率的原因。

综上所述，MRM存在多个脑区功能紊乱，岛叶、运动辅助区和旁中央小叶等可能为MRM患者的神经调节治疗提供新的靶点。已经提出的多种非侵入性和侵入性神经刺激(远程电神经调节、侵入性枕神经刺激、重复经颅磁刺激等)或许可同样用于MRM患者急性或预防性治疗，成为药物治疗的有效替代方案[20]。