川崎病与流感病毒感染的临床相关性探讨

许敏， 吴晓云， 刘春荣

川崎病是最常见的全身性免疫性血管炎性疾病，典型川崎病主要包括发热、皮疹、杨梅舌、淋巴结肿大、手足硬肿、脱皮等表现，它可引起全身性多脏器的损害，最主要的是冠状动脉损害，最初由日本科学家川崎富首次报道，近年来对川崎病的病因及发病机制仍不明确，研究表现，多种病原体如细菌、支原体、EB病毒、柯萨奇病毒、呼吸道合胞病毒等对川崎病的发生起一定作用[1-4]。目前研究表明，感染因素能够通过增强其遗传易感性进而促进川崎病的发生。日本、韩国、英国等多个国家的研究发现流感病毒是川崎病发生的因素之一[5]，而报道多以个案报道为主[6-7]，缺乏大样本的临床研究，而我国对这方面的报道较少，本研究通过回顾性分析研究探讨流感病毒与川崎病发生的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2010年6月至2019年12月我院住院治疗的川崎病患儿57例，依据是否合并流感病毒感染分为观察组19例和对照组38例。观察组均为流感病毒抗原阳性，包括流感A病毒、流感B病毒、副流感病毒Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型；其中男9例，女10例；年龄1～5岁，平均(2.6±0.9)岁。对照组均为流感病毒抗原阴性，其中男18例，女20例；年龄1～5岁，平均(2.5±1.1)岁。两组患儿性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参照《诸褔棠实用儿科学》第7版中关于川崎病的诊断标准[8]。

1.3 纳入标准 (1)符合川崎病的诊断标准；(2)年龄1～5岁；(3)患儿家属知情同意，本研究获禹城市人民医院医学伦理委员会审核批准。

1.4 排除标准 (1)血液系统疾病；(2)猩红热、EB病毒感染、败血症、类风湿性关节炎、麻疹、药物过敏等非川崎病的急性出疹性疾病；(3)患有先天性心脏病或其他基础性疾病。

1.5 研究方法 患儿入院后第2天清晨空腹采血查血常规、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、血沉、肝功能[丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT),天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)]、心肌酶谱[肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB)]等，记录发热时间、住院时间、有无皮疹、淋巴结肿大、杨梅舌、指趾端硬肿等表现，静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)使用时间及剂量，并行心脏彩超检查了解冠状动脉有无扩张。冠状动脉扩张的诊断标准：<3岁冠脉内径≥2.5 mm，3～5岁冠脉内径≥3 mm。冠状动脉瘤：冠脉内径>4 mm。首次IVIG无反应型是指川崎病患儿接受IVIG治疗后36 h体温仍≥38 ℃，或热退后2～7 d或2周内再次发热，并除外继发感染。

2 结果

2.1 两组临床表现比较 所有患儿均有发热，时间均>5 d，观察组平均发热时间(11.7±5.5)d，高于对照组(8.2±2.7)d，差异有统计学意义(t=3.201，P<0.05)。观察组患儿出现皮疹者16例，其中4例患儿皮疹呈一过性皮疹，杨梅舌17例，淋巴结肿大14例，指趾端硬肿14例；对照组患儿出现皮疹者30例，杨梅舌32例，淋巴结肿大34例，指趾端硬肿29例。两组患儿的临床症状比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 实验室检查结果比较 本研究中发现观察组血沉、CRP、ALT、CK-MB水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组白细胞计数、血红蛋白、中性粒细胞比例、AST水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患儿主要实验室检查结果比较

2.3 治疗及转归 所有患儿入院后均给予IVIG冲击联合阿司匹林口服治疗，观察组早期应用磷酸奥司他韦口服，观察组中共有18例应用IVIG冲击治疗后热退，其中12例予第1次IVIG 2 g/kg冲击治疗后热退，4例予第2次IVIG 1 g/kg冲击治疗后热退，2例予第3次IVIG 1 g/kg冲击，另外1例加用甲泼尼龙2 mg/kg后热退，首次IVIG的无反应率为36.8%(7/19)，平均住院时间为(8.5±2.6)d。对照组中所有患儿均予IVIG冲击治疗后热退，其中34例予1次IVIG 2 g/kg治疗后热退，2例予第2次IVIG 1 g/kg冲击治疗，2例予第3次IVIG 1 g/kg冲击，首次IVIG的无反应率为10.5%(4/38)，平均住院时间为(7.0±1.7)d，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.069，t=2.594，P<0.05)。观察组冠脉扩张者5例，冠脉瘤1例，冠状动脉损害发生率为31.6%(6/19)。对照组冠脉扩张者1例，冠脉瘤1例，冠状动脉损害发生率为5.3%(2/38)，观察组明显高于对照组，差异具有统计学意义(χ2=5.253，P<0.05)。

3 讨论

川崎病的发生目前认为是遗传、环境、免疫多因素作用的结果，外界感染性因素通过促进体内免疫系统的激活，进而促进川崎病的发生，针对多种病原体的研究报道居多[9]，流感病毒属于正黏病毒科RNA病毒，具有传染性强、发病率高、传播速度快等特点。以每年的12月份至次年3月份为流感病毒的高发季节，人群普遍易感，但因儿童自身免疫力弱，因此在儿童中的发病率及病死率远高于成人，且年龄越小，病情相对越严重，主要表现有发热、寒战、乏力、全身肌肉酸痛等，而在婴幼儿期症状多不典型，多表现为拒奶、嗜睡、精神欠佳等，多数患儿并发支气管炎、肺炎等呼吸系统并发症。重症病例多见于有基础疾病的患儿，病情发展迅速，急性高热，体温常达39 ℃及以上，短期内出现呼吸困难、低氧血症、呼吸窘迫综合征、感染性休克等表现，甚至死亡。

川崎病的表现同急性感染类似，表现为发热、淋巴结肿大、感染指标升高等，也进一步说明了感染因素可能参与川崎病的发病过程。研究表现流感病毒除引起呼吸道症状外，还可以激活体内炎症因子，如干扰素、肿瘤坏死因子等，引发机体的炎症风暴，引起自身免疫炎症反应，从而破坏血管内皮细胞，导致冠状动脉损伤，甚至是冠状动脉瘤的发生，因此流感病毒可能是引起川崎病冠状动脉损伤的直接因素之一。Joshi等[10]首次报道了1例5岁川崎病患儿合并流感病毒A感染，Jackson等[11]也报道了流感B病毒与川崎病的发生有一定相关性。国外多项研究发现流感疫苗可能是川崎病发生的促发因素之一。而我国Wang等[12]报道了1例不典型川崎病合并流感病毒A(H1N1)的研究，因此川崎病的发生与流感病毒感染可能存在一定的相关性[13]。

流感病毒的流行具有一定的季节性，以每年的春夏季居多，而大量流行病学研究表现川崎病的发生与流感具有相似的季节性[14]，流感病毒以呼吸道传播为主，因此最初以呼吸系统表现为主，引起宿主细胞的变形、坏死等，从而引起呼吸道黏膜水肿、分泌物增多，表现为鼻塞、流涕、喷嚏、咳嗽、发热等呼吸道表现为主，流感病毒进入体内可引起多脏器损害，如心脏、肝脏、肾脏等，出现呕吐、腹泻、头晕、头痛、乏力等表现。研究表明在肝脏、肾脏等组织存在流感病毒相似的抗原，流感病毒感染时可促进相应抗体的产生，抗原抗体形成免疫交叉反应，从而使相应脏器发生病理性改变。本研究中发现川崎病合并流感病毒感染者比未合并流感病毒者，肝功能、心肌酶的损害发生率高，提示流感病毒感染可能是川崎病发生肝功损害、心肌损害的原因之一，具体机制有待进一步研究。

CRP、血沉均为机体的特异性炎症指标，当机体处于感染时，体内的炎症反应增强，两者会升高，多个研究表明，CRP、血沉增快是川崎病的早期诊断指标，在本研究中发现，川崎病合并流感病毒感染者，CRP、血沉数值更高，提示流感病毒可能通过免疫反应释放炎症因子，进而促进川崎病的发病进程。在本研究中发现川崎病合并流感病毒感染者发热时间更长，提示炎症反应强，支持此推断。研究表明，流感病毒能够诱导细胞分泌大量促炎因子及趋化因子，如白细胞介素-1、干扰素、肿瘤坏死因子等[15]，从而诱导机体的免疫反应，进一步导致炎症因子的瀑布样释放。又研究表明肿瘤坏死因子大量释放可引起冠脉损伤，严重者导致冠脉瘤的发生[16]。Jordan-Villegas等[17]研究表明，川崎病合并呼吸道病毒感染的冠状动脉损害的发生率较高，而IVIG的及早应用能够抑制炎症因子的表达，显著降低冠状动脉损害的发生率，因此川崎病的早期识别显得尤为重要。本研究中也发现川崎病合并流感病毒感染者冠脉损伤的发生率高于不合并流感病毒感染者，与文献报道相符。分析原因一是考虑与流感病毒本身促进机体炎症反应有关，二是流感病毒使得机体对IVIG无反应的发生率更高，进而促进冠脉损伤。有文献报道，由于感染因素的存在，使得机体自身免疫反应高度活化，炎症因子大量释放，IVIG的使用量相对偏少，通过增加IVIG的使用量可抑制免疫反应，本研究中也证实了，追加IVIG使用量可使94.7%川崎病合并流感及100%不合并流感患儿热退，仅1例无效，用糖皮质激素治疗。

目前丙种球蛋白仍是川崎病的一线治疗药物，它能够抑制机体的免疫反应，减轻血管内皮的损害，有效预防冠脉扩张的发生[18]。Hong等[19]研究表明，IVIG能够增强流感病毒H1N1抗原结合的可交叉反应抗体数量，抗原抗体结合进而灭活H1N1，因此IVIG对于神经氨酸酶抑制剂抵抗或免疫缺陷的H1N1感染的患儿治疗尤为重要。流感早期应用神经氨酸酶抑制剂效果较好，对于长期发热的流感患儿，应注意合并川崎病的可能，尽早应用丙种球蛋白。阿司匹林用于川崎病的常规抗血小板聚集治疗，但用于流感患者可能诱发Reye综合征[20]，主要表现为在前驱病毒感染的基础上出现呕吐、意识障碍和惊厥等脑征表现。本研究中所有川崎病合并流感患儿均给予阿司匹林以30～50 mg/kg，热退48～72 h后减量为3～5 mg/kg，所有患儿均未发现Reye综合征，但因病例数较少，阿司匹林能否安全使用，有待进一步的研究。

综上所述，川崎病的发生可能与流感引起的免疫功能紊乱有关，但流感能否引发川崎病尚不明确，早期预防及治疗流感能否阻止川崎病的发病仍待进一步的研究。